L’hormonothérapie exploite la dépendance de certains cancers aux hormones endogènes pour la croissance et la survie, fournissant un traitement efficace avec un profil de toxicité distinct par rapport à la chimiothérapie. Le cancer du sein et le cancer de la prostate sont les tumeurs malignes hormono-sensibles les plus courantes, et la manipulation endocrinienne constitue la pierre angulaire de leur prise en charge à tous les stades de la maladie.
Qu’est-ce que la thérapie hormonale contre le cancer ?
Les thérapies endocriniennes agissent en réduisant les niveaux d’hormones ou en bloquant les récepteurs hormonaux. Dans le cancer du sein, les stratégies ciblent la signalisation des œstrogènes via le blocage des récepteurs ou l’inhibition de la production d’œstrogènes. Dans le cancer de la prostate, le traitement par privation androgénique réduit les niveaux de testostérone ou bloque la signalisation des récepteurs androgènes.
Classes et mécanismes de médicaments
Les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM) tels que le tamoxifène se lient de manière compétitive aux récepteurs des œstrogènes, agissant comme des antagonistes dans le tissu mammaire tout en conservant une activité agoniste partielle dans les os et l’utérus. Le tamoxifène est la pierre angulaire du traitement adjuvant du cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs avant la ménopause et réduit le risque de récidive d’environ 50 pour cent.
Les inhibiteurs de l’aromatase (IA), notamment le létrozole, l’anastrozole et l’exémestane, inhibent la conversion des androgènes en œstrogènes par l’aromatase dans les tissus périphériques. Ils constituent un traitement adjuvant de première intention chez les femmes ménopausées et sont préférés au tamoxifène en raison de leur efficacité supérieure et de leur risque réduit de cancer thromboembolique et utérin.
Fulvestrant est un dégradateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERD) qui se lie, bloque et dégrade les récepteurs des œstrogènes. Il est utilisé dans le cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs après progression sous un traitement endocrinien antérieur.
La suppression ovarienne grâce aux agonistes de la gonadolibérine (GnRH) (goséréline, leuprolide) supprime la production d’œstrogènes ovariens chez les femmes préménopausées, induisant un état ménopausique réversible.
Les agonistes de la GnRH tels que le leuprolide et la goséréline stimulent initialement puis suppriment la libération hypophysaire de LH et de FSH, réduisant ainsi la production testiculaire de testostérone jusqu’aux niveaux de castration. Ils constituent l’épine dorsale du traitement par privation androgénique du cancer de la prostate.
Les antagonistes de la GnRH, notamment le dégarelix et le relugolix, assurent une suppression rapide de la testostérone sans la poussée initiale observée avec les agonistes de la GnRH. Ils sont utilisés dans le cancer avancé de la prostate.
Les anti-androgènes bloquent de manière compétitive les récepteurs androgènes. Le bicalutamide est un antiandrogène non stéroïdien de première génération utilisé en association avec des agonistes de la GnRH. L’enzalutamide et l’apalutamide sont des agents de deuxième génération dotés d’une affinité pour les récepteurs plus élevée et de mécanismes supplémentaires, notamment l’inhibition de la translocation nucléaire, efficaces dans le cancer de la prostate résistant à la castration.
L’abiratérone inhibe le CYP17, bloquant la synthèse des androgènes dans les glandes surrénales, les testicules et dans la tumeur elle-même. Il est utilisé avec la prednisone dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et sensible à la castration.
Utilisations thérapeutiques
Le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs est traité par un traitement endocrinien adjuvant pendant cinq à dix ans. La maladie avancée utilise des agents endocriniens séquentiels avant la chimiothérapie en l’absence de crise viscérale. Le cancer de la prostate est traité par thérapie de privation androgénique dès le diagnostic à un stade avancé, avec des anti-androgènes de deuxième génération et de l’abiratérone ajoutés dans les maladies résistantes à la castration.
Effets indésirables
Le tamoxifène augmente le risque de thromboembolie veineuse et de cancer de l’endomètre. Les inhibiteurs de l’aromatase provoquent des arthralgies, de l’ostéoporose et des fractures. Le traitement par privation androgénique provoque des bouffées de chaleur, une diminution de la libido, une dysfonction érectile, de la fatigue, une perte musculaire, l’ostéoporose et une augmentation du risque cardiovasculaire et métabolique. L’enzalutamide peut provoquer de la fatigue, de l’hypertension et de rares convulsions. L’abiratérone nécessite une co-administration avec la prednisone pour gérer l’excès de minéralocorticoïdes.
Considérations cliniques clés
La surveillance de la santé osseuse et la prophylaxie avec du calcium, de la vitamine D et des bisphosphonates ou du dénosumab sont essentielles pour les patients sous inhibiteurs de l’aromatase ou sous traitement prolongé par privation androgénique. L’évaluation et la gestion du risque cardiovasculaire sont importantes compte tenu des effets métaboliques des thérapies hormonales. La résistance à l’hormonothérapie se développe finalement par le biais de multiples mécanismes, notamment les mutations ESR1 et l’activation des récepteurs indépendants du ligand.
Conclusion
L’hormonothérapie contre le cancer offre un traitement efficace et bien toléré pour les cancers du sein et de la prostate hormono-sensibles tout au long du continuum de la maladie. Comprendre les mécanismes de résistance et le séquençage optimal des agents est essentiel pour maximiser les bénéfices durables apportés par ces thérapies.
