L’optimisation des leads est la phase itérative de chimie médicinale au cours de laquelle les composés initiaux sont systématiquement affinés pour améliorer leur puissance, leur sélectivité, leurs propriétés pharmacocinétiques et leur profil de sécurité. Cette étape fait le lien entre la découverte des hits et la sélection des candidats précliniques et constitue souvent la partie la plus gourmande en ressources du pipeline de découverte de médicaments. L’objectif est de transformer un point de départ chimique prometteur mais imparfait en une molécule adaptée au développement formel.

Qu’est-ce que l’optimisation des leads ?

L’optimisation des leads commence après qu’un ou plusieurs échafaudages chimiques ont démontré une activité reproductible dans des tests de confirmation et des propriétés préliminaires acceptables de type médicament. Au cours de cette phase, les chimistes médicinaux synthétisent des analogues autour de l’échafaudage central, introduisant des variations structurelles conçues pour améliorer les performances par rapport à un profil de produit cible (TPP) prédéfini. Chaque analogue est testé dans une cascade de tests in vitro qui mesurent la puissance, la sélectivité, la solubilité, la stabilité métabolique et la perméabilité. Les données de ces tests sont réinjectées dans le cycle de conception suivant, créant une boucle continue de synthèse, de tests et de refonte. Le processus examine généralement des centaines, voire des milliers de composés et peut prendre de douze à trente-six mois.

Relations structure-activité (SAR)

Le fondement de l’optimisation des leads est l’exploration systématique des relations structure-activité. L’analyse SAR met en corrélation des modifications structurelles spécifiques avec des changements dans l’activité biologique, permettant aux chimistes de cartographier quelles régions de la molécule tolèrent le changement et lesquelles sont essentielles à l’engagement de la cible. Les principales caractéristiques structurelles étudiées comprennent l’échafaudage central, les substitutions de groupes fonctionnels, la stéréochimie, ainsi que la longueur et la flexibilité du lieur. Les programmes SAR modernes s’appuient sur des outils informatiques tels que l’amarrage moléculaire, la modélisation pharmacophore et les calculs de perturbations d’énergie libre, qui prédisent l’impact probable des modifications proposées avant le début de la synthèse. Une compréhension approfondie du SAR permet à l’équipe d’optimiser plusieurs paramètres en parallèle plutôt que séquentiellement.

Améliorer la puissance et la sélectivité

L’objectif principal de l’optimisation du plomb est d’améliorer la puissance – la concentration requise pour produire un effet biologique souhaité – dans la plage nanomolaire. Ceci est réalisé en renforçant les interactions avec le site de liaison cible grâce à des liaisons hydrogène supplémentaires, des contacts hydrophobes et des forces de Van der Waals. La sélectivité sur les protéines non cibles apparentées, en particulier les membres de la même famille de gènes, est tout aussi importante. La sélectivité est évaluée en profilant le composé par rapport à des panels de cibles associées, et la mauvaise sélectivité est corrigée en introduisant des caractéristiques structurelles qui exploitent les différences subtiles entre les sites de liaison. Il est peu probable qu’un composé très puissant mais peu sélectif réussisse, car une activité hors cible conduit souvent à une toxicité basée sur un mécanisme.

Optimisation des propriétés ADME

L’optimisation ADME garantit que le composé atteindra sa cible in vivo à des concentrations suffisantes et pendant une durée adéquate. La solubilité dans les milieux aqueux est améliorée en introduisant des groupes ionisables ou en réduisant l’énergie de compactage des cristaux. La stabilité métabolique est améliorée en bloquant les sites vulnérables à l’oxydation du cytochrome P450, par exemple en remplaçant les atomes d’hydrogène labiles par du fluor ou en introduisant un obstacle stérique à proximité des points chauds métaboliques. La perméabilité à travers les membranes biologiques est maintenue ou améliorée en équilibrant la lipophilie et la capacité de liaison hydrogène. La plage optimale de lipophile, généralement mesurée en log D entre un et trois, équilibre les besoins concurrents de solubilité, de perméabilité et de stabilité métabolique.

Réduire la toxicité

L’atténuation de la toxicité est un élément de plus en plus important de l’optimisation des leads. L’évaluation précoce des responsabilités en matière de sécurité comprend le dépistage d’un panel de cibles non ciblées connues pour provoquer des effets indésirables, telles que le canal potassique hERG (associé à l’allongement de l’intervalle QT cardiaque), les enzymes du cytochrome P450 (risque d’interaction médicamenteuse) et les composés induisant la phospholipidose. Les alertes structurelles de génotoxicité sont signalées et éliminées lorsque cela est possible. Les tests de cytotoxicité in vitro sur les lignées cellulaires hépatiques fournissent une première lecture de la tolérance cellulaire. Les composés qui échouent à ces premières barrières de sécurité sont dépriorisés ou repensés, réduisant ainsi le risque d’attrition à un stade avancé.

Études d’efficacité in vivo

Des pistes optimisées et prometteuses sont avancées dans des études d’efficacité in vivo à l’aide de modèles animaux pertinents pour la maladie. Ces études confirment que le composé engage la cible dans un système vivant et produit l’effet pharmacodynamique souhaité à des doses tolérables. Les mesures pharmacocinétiques prises au cours des mêmes études (concentration plasmatique au fil du temps, biodisponibilité, demi-vie et distribution tissulaire) sont corrélées aux paramètres d’efficacité pour établir une relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD). L’établissement de ce lien donne l’assurance que les niveaux d’exposition atteints chez les animaux peuvent être traduits en doses humaines prévues pour les premières études chez l’homme.

Critères de sélection des candidats

La décision de désigner un composé comme candidat préclinique est régie par un profil de candidat prédéfini qui spécifie les valeurs minimales acceptables pour tous les attributs clés. Les critères typiques incluent une CI50 inférieure à 10 nM pour l’activité cible, une sélectivité d’au moins cinquante fois par rapport aux cibles associées, une biodisponibilité orale supérieure à 20 pour cent chez le rat, une demi-vie supportant une administration une fois par jour et l’absence d’inhibition significative de hERG ou de signaux de génotoxicité. Le composé doit également démontrer son efficacité dans au moins un modèle de maladie animale à des doses bien tolérées. Les composés qui répondent à ces critères sont sélectionnés pour passer à la phase formelle de développement préclinique.

Conclusion

L’optimisation des leads est une entreprise multidisciplinaire exigeante qui détermine si une série chimique deviendra un candidat médicament ou restera une curiosité de laboratoire. L’application systématique du SAR, de l’optimisation ADME et de l’évaluation précoce de la sécurité améliore considérablement la probabilité que le candidat sélectionné survive aux rigueurs du développement préclinique et des tests cliniques. Bien que le processus soit long et gourmand en ressources, une optimisation approfondie à ce stade constitue la stratégie la plus efficace pour réduire l’attrition dans les phases ultérieures.