Les analogues nucléotidiques sont une classe majeure d’agents thérapeutiques qui interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques. Ils sont structurellement similaires aux nucléotides naturels mais incorporent des modifications qui perturbent le métabolisme normal des nucléotides, la réplication de l’ADN ou la transcription de l’ARN.
Mécanisme d’action
Les analogues nucléotidiques sont des promédicaments qui nécessitent une activation intracellulaire en leurs formes triphosphate. Les kinases cellulaires phosphorylent séquentiellement l’analogue nucléosidique en monophosphate, diphosphate et triphosphate. Le triphosphate est l’espèce active qui entre en compétition avec les nucléotides naturels pour l’incorporation par les ADN ou ARN polymérases, de la même manière que les dNTP sont utilisés dans la PCR.
Une fois incorporé, l’analogue peut bloquer la poursuite de l’élongation de la chaîne, particulièrement s’il manque un groupe hydroxyle 3-prime. Les terminateurs de chaîne tels que l’acyclovir et l’azidothymidine sont des terminateurs obligatoires car ils manquent de l’hydroxyle 3-prime nécessaire à la formation de la liaison phosphodiester, un principe également exploité dans le séquençage de l’ADN. D’autres analogues sont incorporés en interne mais provoquent un blocage, un mésappariement ou une altération de la structure de l’ADN qui déclenche l’apoptose.
Agents anticancéreux
Les antimétabolites ciblant la synthèse des nucléotides ont été parmi les premiers agents chimiothérapeutiques efficaces. Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, épuisant le tétrahydrofolate et bloquant la synthèse du thymidylate et des purines. Il est utilisé dans la leucémie, le lymphome et les maladies auto-immunes. Le pémétrexed est un antifolate plus récent qui inhibe également la thymidylate synthase.
Le 5-fluorouracile est converti en FUTP, qui est incorporé dans l’ARN et perturbe la maturation de l’ARN, et en FdUMP, qui forme un complexe ternaire stable avec la thymidylate synthase et inhibe la synthèse du dTMP. La capécitabine est un promédicament oral du 5-FU. Ces médicaments traitent les cancers colorectal, du sein et autres. La cytarabine est un analogue de la cytidine utilisé dans la leucémie myéloïde aiguë. La gemcitabine, un analogue difluoré de la désoxycytidine, traite les cancers du pancréas, du poumon et de l’ovaire. La fludarabine, un analogue des purines, est utilisée dans la leucémie lymphoïde chronique.
Agents antiviraux
Les analogues nucléosidiques sont la pierre angulaire de la thérapie antivirale pour les virus de l’herpès, le VIH et les virus de l’hépatite. L’acyclovir, phosphorylé par la thymidine kinase du HSV, est un inhibiteur hautement sélectif des virus de l’herpès simplex et varicelle-zona. Le ganciclovir est utilisé contre le cytomégalovirus. Le valacyclovir est le promédicament oral de l’acyclovir.
Pour le VIH, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été la première classe de médicaments antirétroviraux. La zidovudine a été le premier médicament anti-VIH approuvé. Le ténofovir, un analogue nucléotidique, est une pierre angulaire de la thérapie actuelle du VIH. Ces médicaments sont des terminateurs obligatoires car ils manquent de l’hydroxyle 3-prime. Ils sont utilisés en combinaison avec d’autres classes d’antirétroviraux pour prévenir la résistance.
Pour l’hépatite B, l’entécavir et le ténofovir sont des traitements de première ligne. Pour l’hépatite C, le sofosbuvir, un analogue nucléotidique de l’uridine, a été une percée, atteignant des taux de guérison supérieurs à 95 % lorsqu’il est combiné avec d’autres antiviraux à action directe. Le remdesivir, un analogue de l’adénosine, a été utilisé contre le SARS-CoV-2 pendant la pandémie de COVID-19.
Mécanismes de résistance
La résistance aux analogues nucléotidiques se développe par plusieurs mécanismes. Les mutations de la polymérase cible réduisent la liaison de l’analogue tout en maintenant l’incorporation des nucléotides naturels. La mutation M184V de la transcriptase inverse du VIH confère une résistance à la lamivudine. Les mutations qui augmentent l’activité de relecture, comme dans l’ADN polymérase du virus de l’herpès simplex, peuvent exciser les analogues incorporés. L’augmentation de l’expression de l’enzyme cible, la diminution de l’activation ou l’augmentation de l’efflux peuvent également provoquer une résistance.
Sélectivité et toxicité
La sélectivité pour les cellules virales ou cancéreuses dépend des différences d’expression des kinases, de la spécificité des polymérases et de l’activation métabolique. La thymidine kinase du HSV phosphoryle l’acyclovir beaucoup plus efficacement que les kinases des cellules hôtes, fournissant une sélectivité. Les cellules cancéreuses ont un métabolisme des nucléotides altéré qui augmente l’activation des analogues.
La toxicité provient de l’incorporation dans l’ADN mitochondrial ou nucléaire des cellules normales. La toxicité mitochondriale des INTI provoque une acidose lactique, une neuropathie périphérique et une lipodystrophie. La myélosuppression est courante avec les analogues nucléosidiques anticancéreux. Le syndrome main-pied survient avec le 5-FU. Des interactions médicamenteuses peuvent se produire par compétition pour les voies d’activation ou de dégradation.
Stratégies de promédicaments
Les approches de promédicaments améliorent la biodisponibilité orale, l’absorption cellulaire et l’activation. Le valacyclovir est le promédicament ester valylique de l’acyclovir avec une meilleure absorption orale. Le ténofovir alafénamide est un promédicament phosphonamidate qui délivre le ténofovir plus efficacement aux cellules cibles. Le baloxavir marboxil est un promédicament d’un inhibiteur de l’endonucléase cap-dépendante pour la grippe. Ces stratégies continuent d’améliorer l’indice thérapeutique des analogues nucléotidiques.
