Siklus sel adalah urutan peristiwa yang diatur secara ketat yang menghasilkan duplikasi konten seluler dan pembelahan menjadi dua sel anak. Regulasi yang tepat sangat penting untuk perkembangan, homeostasis jaringan, dan pencegahan kanker.

Fase-Fase Siklus Sel

Interfase terdiri dari tiga fase: G₁ (Gap 1), S (Sintesis), dan G₂ (Gap 2), dan sel menghabiskan sebagian besar waktu mereka di interfase untuk mempersiapkan pembelahan. Selama fase G₁, sel tumbuh, mensintesis RNA dan protein, dan memantau kondisi lingkungan; pensinyalan faktor pertumbuhan mendorong kemajuan melalui fase ini. Fase S melibatkan replikasi DNA, menghasilkan dua kromatid saudari identik per kromosom, dengan setiap sentromer digandakan dan protein histon disintesis untuk mengemas DNA yang baru direplikasi. Pada fase G₂, pertumbuhan berkelanjutan dan persiapan untuk mitosis terjadi, bersama dengan pemeriksaan replikasi DNA yang lengkap dan akurat. Fase M (Mitosis) mencakup segregasi kromosom dan pembelahan sel, termasuk profase, prometafase, metafase, anafase, telofase, dan sitokinesis. Fase G₀ adalah keadaan diam yang dimasuki oleh sel yang tidak aktif bersiklus (misalnya neuron matang, hepatosit), meskipun sel-sel ini dapat masuk kembali ke G₁ setelah stimulasi yang tepat.

Siklin dan Kinase yang Bergantung pada Siklin

CDK (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) adalah kinase serin/treonin yang mendorong kemajuan siklus sel ketika terikat pada subunit regulator siklin. Siklin D (D1, D2, D3) disintesis sebagai respons terhadap faktor pertumbuhan dan membentuk kompleks dengan CDK4/6 untuk mendorong kemajuan G₁ dengan memfosforilasi Rb. Siklin E mencapai puncak pada transisi G₁/S; siklin E-CDK2 menyelesaikan fosforilasi Rb dan mendorong masuknya fase S. Siklin A mengaktifkan CDK2 pada fase S (replikasi DNA) dan CDK1 pada G₂ (persiapan mitosis). Siklin B mengikat CDK1 untuk membentuk faktor pemicu pematangan (MPF), yang mendorong masuk ke mitosis, dan didegradasi oleh APC/C pada awal anafase.

Titik Pemeriksaan Siklus Sel

Titik pemeriksaan G₁ (titik restriksi pada mamalia) menilai faktor pertumbuhan, ketersediaan nutrisi, dan integritas DNA — kelulusan mengkomitmen sel untuk membelah, dan jalur p53-Rb sangat penting di sini. Titik pemeriksaan G₂/M memastikan replikasi DNA lengkap dan memeriksa kerusakan DNA sebelum masuk mitosis, dengan sinyal ATM/ATR-Chk1/Chk2 menunda siklus jika kerusakan terdeteksi. Titik pemeriksaan perakitan spindel (SAC) memantau pelekatan mikrotubulus yang tepat ke kinetokor selama metafase dan mencegah awal anafase sampai semua kromosom terpasang dengan benar.

Protein Retinoblastoma (Rb) dan E2F

Rb adalah penekan tumor yang mengontrol transisi G₁/S. Rb terhipofosforilasi mengikat faktor transkripsi E2F, menekan ekspresi gen fase S. Siklin D-CDK4/6 memulai fosforilasi Rb, dan siklin E-CDK2 hiperfosforilasi Rb, melepaskan E2F. E2F bebas kemudian mengaktifkan gen untuk replikasi DNA, termasuk DNA polimerase, PCNA, dan timidin kinase. Hilangnya fungsi Rb (oleh mutasi atau onkoprotein HPV E7) menyebabkan aktivitas E2F konstitutif dan proliferasi tidak terkendali, berkontribusi pada kanker.

Penekan Tumor p53

p53 adalah penjaga genom, diaktifkan oleh kerusakan DNA, aktivasi onkogen, dan hipoksia, dan merupakan gen yang paling sering bermutasi pada kanker manusia. p53 mengaktifkan transkripsi p21 (inhibitor CDK), yang menghambat kompleks siklin-CDK, menyebabkan penangkapan G₁. Target p53 lainnya termasuk GADD45 (perbaikan DNA), PUMA dan Bax (apoptosis), dan sestrin (pertahanan antioksidan). Dalam kasus kerusakan parah atau tidak dapat diperbaiki, p53 menginduksi apoptosis melalui jalur mitokondria via aktivasi Bax/Bak, pelepasan sitokrom c, dan kaskade kaspase.

Mitosis

Pada profase, kromatin mengembun menjadi kromosom yang terlihat, spindel mitosis mulai terbentuk, dan sentrosom bermigrasi ke kutub yang berlawanan. Selama prometafase, membran nukleus rusak (fosforilasi lamina oleh CDK1), dan mikrotubulus menembus wilayah nukleus dan menempel ke kinetokor di sentromer. Pada metafase, kromosom berbaris di lempeng metafase (khatulistiwa), dengan biorientasi memastikan setiap kromatid saudari melekat pada kutub yang berlawanan. Anafase melibatkan separase yang memotong kohesin, memungkinkan pemisahan kromatid saudari (anafase A) dan pemanjangan spindel (anafase B), saat kromosom bergerak menuju kutub yang berlawanan. Pada telofase, kromosom mengalami dekondensasi, membran nukleus terbentuk kembali di sekitar setiap nukleus anak, dan spindel membongkar. Sitokinesis mengikuti saat cincin kontraktil (filamen aktin dan miosin II) menyempit di alur pembelahan, membagi sitoplasma, dan abscission menyelesaikan pemisahan.

Meiosis

Meiosis I melibatkan pemisahan kromosom homolog (pembelahan reduksional), dengan profase I termasuk sinapsis (pemasangan homolog) dan pindah silang (rekombinasi genetik melalui persimpangan Holliday). Meiosis II melibatkan pemisahan kromatid saudari (pembelahan ekuasional), mirip dengan mitosis, dan menghasilkan empat gamet haploid. Kesalahan meiosis seperti nondisjunction menyebabkan aneuploidi (trisomi 21 pada sindrom Down, monosomi X pada sindrom Turner), dengan insiden meningkat seiring usia ibu.

Disregulasi Siklus Sel pada Kanker

Mutasi onkogenik pada siklin — seperti overexpression siklin D1 pada kanker payudara dan amplifikasi siklin E pada kanker ovarium — mendorong proliferasi tidak terkendali. Inhibitor CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) efektif pada kanker payudara reseptor hormon positif. Hilangnya fungsi titik pemeriksaan (mutasi p53, hilangnya Rb) memungkinkan proliferasi meskipun ada kerusakan DNA, memungkinkan akumulasi mutasi tambahan. Reaktivasi telomerase pada kanker mencegah penuaan replikatif, memungkinkan potensi proliferasi tak terbatas.