Interaksi obat farmakokinetik terjadi ketika satu obat mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme, atau eliminasi obat lain, sehingga menyebabkan perubahan konsentrasi obat yang terpengaruh di tempat kerjanya. Interaksi ini dapat diprediksi dan bergantung pada dosis, serta merupakan penyebab utama reaksi obat yang merugikan, kegagalan terapi, dan rawat inap terkait obat. Memahami mekanisme yang mendasari interaksi farmakokinetik memungkinkan dokter untuk mengantisipasi, mencegah, dan mengelolanya secara efektif.
Interaksi penyerapan mempengaruhi kecepatan atau tingkat masuknya obat ke dalam sirkulasi sistemik. Kompleks khelasi terbentuk ketika obat tertentu berikatan satu sama lain di saluran pencernaan, sehingga mencegah penyerapan salah satu atau kedua obat. Antibiotik fluoroquinolone dan tetrasiklin membentuk khelat dengan kation divalen dan trivalen yang ditemukan dalam antasida, suplemen zat besi, dan produk susu, sehingga mengurangi bioavailabilitas antibiotik hingga 90 persen. Mempercepat administrasi setidaknya dua jam dapat mengurangi interaksi ini. Efek makanan mengubah penyerapan obat: makanan tinggi lemak meningkatkan penyerapan obat lipofilik seperti griseofulvin dan isotretinoin sekaligus menurunkan penyerapan obat lain seperti alendronate. Penyerapan yang bergantung pada pH terjadi ketika obat yang memerlukan lingkungan asam untuk larut, seperti ketokonazol, diberikan bersamaan dengan penghambat pompa proton, sehingga mengurangi keasaman lambung dan mengganggu penyerapan.
Interaksi distribusi paling sering melibatkan perpindahan pengikatan protein. Banyak obat berikatan dengan protein plasma, terutama albumin, dan hanya fraksi tidak terikat yang aktif secara farmakologis. Bila dua obat yang berikatan tinggi dengan protein diberikan secara bersamaan, obat yang satu dapat menggantikan obat yang lain dari tempat pengikatan protein, sehingga secara sementara meningkatkan konsentrasi bebas obat yang digantikan. Mekanisme ini secara historis terlalu ditekankan; Interaksi yang signifikan secara klinis umumnya mengharuskan obat pengganti memiliki indeks terapeutik yang sempit, volume distribusi yang kecil, dan eliminasi yang cepat. Contoh klasiknya adalah interaksi antara warfarin dan fenilbutazon, dimana perpindahan warfarin dari albumin meningkatkan efek antikoagulannya secara drastis.
Interaksi metabolisme adalah kategori yang paling penting secara klinis dan sebagian besar melibatkan sistem enzim sitokrom P450 (CYP). Induksi enzim terjadi ketika obat meningkatkan produksi atau aktivitas enzim CYP, mempercepat metabolisme obat yang diberikan bersamaan dan mengurangi kemanjurannya. Rifampisin adalah penginduksi kuat CYP3A4, CYP2C9, dan CYP2C19 dan dapat mengurangi konsentrasi plasma kontrasepsi oral, warfarin, dan banyak obat antiretroviral ke tingkat subterapeutik. Penghambatan enzim terjadi ketika suatu obat menurunkan aktivitas enzim CYP, memperlambat metabolisme obat yang diberikan bersamaan dan meningkatkan konsentrasinya, yang berpotensi mencapai tingkat toksik. Interaksi antara antijamur warfarin dan azol menggambarkan hal ini: flukonazol menghambat CYP2C9, mengurangi pembersihan warfarin dan secara substansial meningkatkan rasio normalisasi internasional dan risiko perdarahan.
Interaksi eliminasi memengaruhi ekskresi obat melalui ginjal atau empedu. Penghambatan kompetitif sekresi tubulus ginjal terjadi ketika dua obat menggunakan sistem transpor aktif yang sama di tubulus proksimal. Probenecid secara historis digunakan sebagai terapi untuk mengurangi eliminasi penisilin dengan menghambat transporter anion organik. Metotreksat dan NSAID bersaing untuk sekresi tubulus ginjal, dan pemberian bersamaan dapat menyebabkan akumulasi metotreksat dan toksisitas yang parah. Perubahan pH urin dapat memengaruhi reabsorpsi pasif asam dan basa lemah. Alkalinisasi urin dengan natrium bikarbonat meningkatkan eliminasi asam lemah seperti salisilat dan fenobarbital, sebuah prinsip yang dimanfaatkan dalam pengelolaan keracunan.
Contoh klinis dari interaksi farmakokinetik yang signifikan mencakup interaksi statin-jus jeruk bali, di mana jus jeruk bali menghambat CYP3A4 usus secara permanen, meningkatkan bioavailabilitas simvastatin dan lovastatin serta meningkatkan risiko miopati dan rhabdomyolysis. Interaksi warfarin-azol melalui penghambatan CYP2C9 dapat menyebabkan perdarahan yang mengancam jiwa. Interaksi kontrasepsi-rifampisin, di mana rifampisin menginduksi metabolisme etinilestradiol yang dimediasi CYP3A4, telah menyebabkan kehamilan yang tidak diinginkan.
Strategi penatalaksanaan interaksi farmakokinetik meliputi menghindari kombinasi jika memungkinkan, menyesuaikan dosis berdasarkan perkiraan perubahan konsentrasi obat, memisahkan waktu pemberian untuk interaksi absorpsi, memilih obat alternatif tanpa potensi interaksi, dan memantau konsentrasi obat atau efek klinis lebih sering bila kombinasi tidak dapat dihindari.
