Os agentes antivirais têm como alvo etapas específicas do ciclo de vida viral para inibir a replicação e reduzir a carga de infecções virais. Ao contrário dos antibióticos, que muitas vezes podem erradicar bactérias, os medicamentos antivirais normalmente suprimem a replicação viral enquanto dependem do sistema imunológico do hospedeiro para eliminar a infecção. O desenvolvimento da terapia antiviral transformou o prognóstico das infecções por VIH, hepatite B e C e herpesvírus de doenças potencialmente fatais para condições crónicas controláveis.
O que são agentes antivirais?
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que sequestram a maquinaria celular do hospedeiro para replicação. O ciclo de vida viral inclui fixação, entrada, remoção do revestimento, replicação do genoma, síntese de proteínas, montagem e liberação. Cada etapa representa um alvo potencial para intervenção antiviral. O desafio do desenvolvimento de medicamentos antivirais reside em alcançar a seletividade para alvos virais e, ao mesmo tempo, poupar as funções das células hospedeiras, um objetivo facilitado pelas diferenças entre as enzimas virais e de mamíferos.
Mecanismo de Ação
Inibidores da neuraminidase, como oseltamivir e zanamivir, bloqueiam a enzima neuraminidase da gripe, necessária para a liberação de partículas virais recém-formadas a partir de células infectadas. Ao prevenir a propagação viral no trato respiratório, esses medicamentos reduzem a duração e a gravidade dos sintomas da gripe quando iniciados dentro de quarenta e oito horas após o início dos sintomas.
Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, como zidovudina, tenofovir e emtricitabina, são pró-fármacos que sofrem fosforilação intracelular em formas ativas de trifosfato. Estes competem com nucleotídeos naturais para incorporação no DNA viral pela transcriptase reversa, onde atuam como terminadores de cadeia porque não possuem o grupo 3-hidroxila necessário para maior alongamento da cadeia de DNA. Os ITRN são componentes fundamentais da terapia anti-retroviral para o VIH.
Inibidores de protease como ritonavir, atazanavir e darunavir inibem a enzima protease viral que cliva as poliproteínas virais em proteínas funcionais durante a maturação do vírion. Os inibidores da protease são usados no tratamento do vírus HIV e da hepatite C. Ritonavir é um potente inibidor do CYP3A4 utilizado em doses baixas para reforçar farmacocineticamente outros inibidores da protease, aumentando as suas concentrações plasmáticas e intervalos de dosagem.
Inibidores da polimerase têm como alvo DNA viral ou RNA polimerases essenciais para a replicação do genoma. O aciclovir, após ativação pela timidina quinase viral, inibe a DNA polimerase do vírus herpes simplex. O remdesivir, um análogo de nucleotídeo, inibe a RNA polimerase dependente de RNA do SARS-CoV-2 e de outros vírus RNA. O sofosbuvir tem como alvo a polimerase NS5B do vírus da hepatite C e revolucionou o tratamento da hepatite C com taxas de cura superiores a noventa e cinco por cento.
Usos Terapêuticos
Os agentes antivirais são utilizados para tratamento e profilaxia da gripe, infecções por herpes simples e varicela-zoster, citomegalovírus em pacientes imunocomprometidos, HIV, hepatite B e hepatite C. O desenvolvimento de combinações antivirais de ação direta para a hepatite C tornou a cura possível para a maioria dos pacientes. A terapia antirretroviral para o VIH suprime a replicação viral indefinidamente, prevenindo a progressão para a SIDA e reduzindo a transmissão.
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos variam de acordo com a classe de medicamentos. Os ITRN podem causar toxicidade mitocondrial manifestando-se como acidose láctica, esteatose hepática e neuropatia periférica. Os inibidores da protease causam intolerância gastrointestinal, hiperlipidemia e resistência à insulina. O aciclovir pode causar nefrotoxicidade quando administrado por via intravenosa. As interações medicamentosas são comuns, particularmente com inibidores de protease que inibem ou induzem as enzimas CYP450.
Contra-indicações
Ajustes de dose são necessários para insuficiência renal para muitos agentes antivirais. As contra-indicações específicas incluem tenofovir em doentes com insuficiência renal grave e certos inibidores da protease em doentes com insuficiência hepática grave. Os testes de resistência orientam a seleção de medicamentos na terapia do HIV e da hepatite C.
Conclusão
A terapia antiviral progrediu de alguns agentes com eficácia modesta para um amplo arsenal capaz de suprimir infecções virais crónicas e curar outras. O rápido desenvolvimento de terapias eficazes durante a pandemia de COVID-19 demonstrou o potencial do desenvolvimento de medicamentos antivirais quando são mobilizados recursos contra ameaças virais emergentes.
