Los agentes antivirales se dirigen a pasos específicos del ciclo de vida viral para inhibir la replicación y reducir la carga de las infecciones virales. A diferencia de los antibióticos, que a menudo pueden erradicar las bacterias, los medicamentos antivirales generalmente suprimen la replicación viral y dependen del sistema inmunológico del huésped para eliminar la infección. El desarrollo de la terapia antiviral ha transformado el pronóstico de las infecciones por VIH, hepatitis B y C y herpesvirus de enfermedades potencialmente mortales a afecciones crónicas manejables.
¿Qué son los agentes antivirales?
Los virus son parásitos intracelulares obligados que secuestran la maquinaria celular del huésped para su replicación. El ciclo de vida viral incluye unión, entrada, desrecubrimiento, replicación del genoma, síntesis de proteínas, ensamblaje y liberación. Cada paso representa un objetivo potencial para la intervención antiviral. El desafío del desarrollo de fármacos antivirales radica en lograr selectividad para objetivos virales preservando al mismo tiempo las funciones de la célula huésped, un objetivo facilitado por las diferencias entre las enzimas virales y de mamíferos.
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir y el zanamivir bloquean la enzima neuraminidasa de la influenza, que es necesaria para la liberación de partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas. Al prevenir la propagación viral dentro del tracto respiratorio, estos medicamentos reducen la duración y la gravedad de los síntomas de la influenza cuando se administran dentro de las cuarenta y ocho horas posteriores a la aparición de los síntomas.
Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa como zidovudina, tenofovir y emtricitabina son profármacos que sufren fosforilación intracelular a formas activas de trifosfato. Estos compiten con los nucleótidos naturales por la incorporación al ADN viral mediante la transcriptasa inversa, donde actúan como terminadores de cadena porque carecen del grupo 3-hidroxilo necesario para una mayor elongación de la cadena de ADN. Los INTI son componentes fundamentales de la terapia antirretroviral para el VIH.
Los inhibidores de proteasa como ritonavir, atazanavir y darunavir inhiben la enzima proteasa viral que escinde las poliproteínas virales en proteínas funcionales durante la maduración del virión. Los inhibidores de proteasa se utilizan tanto en el tratamiento del VIH como del virus de la hepatitis C. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4 que se utiliza en dosis bajas para potenciar farmacocinéticamente otros inhibidores de la proteasa, aumentando sus concentraciones plasmáticas y los intervalos de dosificación.
Los inhibidores de la polimerasa se dirigen a las polimerasas de ADN o ARN virales esenciales para la replicación del genoma. El aciclovir, después de la activación por la timidina quinasa viral, inhibe la ADN polimerasa del virus del herpes simple. Remdesivir, un análogo de nucleótido, inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2 y otros virus de ARN. Sofosbuvir ataca la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C y ha revolucionado el tratamiento de la hepatitis C con tasas de curación que superan el noventa y cinco por ciento.
Usos terapéuticos
Los agentes antivirales se utilizan para el tratamiento y la profilaxis de la influenza, las infecciones por herpes simple y varicela-zóster, el citomegalovirus en pacientes inmunocomprometidos, el VIH, la hepatitis B y la hepatitis C. El desarrollo de combinaciones de antivirales de acción directa para la hepatitis C ha hecho posible la curación de la mayoría de los pacientes. La terapia antirretroviral para el VIH suprime la replicación viral de forma indefinida, previniendo la progresión al SIDA y reduciendo la transmisión.
Efectos adversos
Los efectos adversos varían según la clase de fármaco. Los INTI pueden causar toxicidad mitocondrial que se manifiesta como acidosis láctica, esteatosis hepática y neuropatía periférica. Los inhibidores de la proteasa causan intolerancia gastrointestinal, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. El aciclovir puede causar nefrotoxicidad cuando se administra por vía intravenosa. Las interacciones farmacológicas son comunes, particularmente con inhibidores de proteasa que inhiben o inducen las enzimas CYP450.
Contraindicaciones
Se requieren ajustes de dosis en caso de insuficiencia renal para muchos agentes antivirales. Las contraindicaciones específicas incluyen tenofovir en pacientes con insuficiencia renal grave y ciertos inhibidores de la proteasa en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las pruebas de resistencia guían la selección de fármacos en la terapia del VIH y la hepatitis C.
Conclusión
La terapia antiviral ha pasado de unos pocos agentes con eficacia modesta a un amplio arsenal capaz de suprimir las infecciones virales crónicas y curar otras. El rápido desarrollo de terapias eficaces durante la pandemia de COVID-19 demostró el potencial del desarrollo de fármacos antivirales cuando se movilizan recursos contra las amenazas virales emergentes.
