Les agents antiviraux ciblent des étapes spécifiques du cycle de vie viral pour inhiber la réplication et réduire le fardeau des infections virales. Contrairement aux antibiotiques, qui peuvent souvent éradiquer les bactéries, les médicaments antiviraux suppriment généralement la réplication virale tout en s’appuyant sur le système immunitaire de l’hôte pour éliminer l’infection. Le développement de la thérapie antivirale a transformé le pronostic des infections par le VIH, les hépatites B et C et l’herpèsvirus, passant de maladies potentiellement mortelles à des maladies chroniques gérables.

Que sont les agents antiviraux ?

Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires qui détournent la machinerie cellulaire de l’hôte pour se répliquer. Le cycle de vie viral comprend l’attachement, l’entrée, le désenrobage, la réplication du génome, la synthèse, l’assemblage et la libération des protéines. Chaque étape représente une cible potentielle pour une intervention antivirale. Le défi du développement de médicaments antiviraux consiste à atteindre la sélectivité des cibles virales tout en épargnant les fonctions des cellules hôtes, un objectif facilité par les différences entre les enzymes virales et celles des mammifères.

Mécanisme d’action

Les inhibiteurs de la neuraminidase tels que l’oseltamivir et le zanamivir bloquent l’enzyme neuraminidase de la grippe, nécessaire à la libération de particules virales nouvellement formées à partir des cellules infectées. En empêchant la propagation du virus dans les voies respiratoires, ces médicaments réduisent la durée et la gravité des symptômes de la grippe lorsqu’ils sont commencés dans les quarante-huit heures suivant l’apparition des symptômes.

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse tels que la zidovudine, le ténofovir et l’emtricitabine sont des promédicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire en formes triphosphates actives. Ceux-ci entrent en compétition avec les nucléotides naturels pour être incorporés dans l’ADN viral par la transcriptase inverse, où ils agissent comme terminateurs de chaîne car ils ne possèdent pas le groupe 3-hydroxyle requis pour un allongement ultérieur de la chaîne d’ADN. Les INTI sont des éléments fondamentaux du traitement antirétroviral contre le VIH.

Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, l’atazanavir et le darunavir inhibent l’enzyme protéase virale qui clive les polyprotéines virales en protéines fonctionnelles pendant la maturation du virion. Les inhibiteurs de protéase sont utilisés dans le traitement du VIH et du virus de l’hépatite C. Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 utilisé à faibles doses pour stimuler pharmacocinétiquement d’autres inhibiteurs de protéase, en augmentant leurs concentrations plasmatiques et leurs intervalles entre les doses.

Les inhibiteurs de polymérase ciblent les ADN ou ARN polymérases virales essentielles à la réplication du génome. L’acyclovir, après activation par la thymidine kinase virale, inhibe l’ADN polymérase du virus de l’herpès simplex. Le remdesivir, un analogue nucléotidique, inhibe l’ARN polymérase ARN-dépendante du SRAS-CoV-2 et d’autres virus à ARN. Le sofosbuvir cible la polymérase NS5B du virus de l’hépatite C et a révolutionné le traitement de l’hépatite C avec des taux de guérison dépassant quatre-vingt-quinze pour cent.

Utilisations thérapeutiques

Les agents antiviraux sont utilisés pour le traitement et la prophylaxie de la grippe, des infections à herpès simplex et varicelle-zona, du cytomégalovirus chez les patients immunodéprimés, du VIH, de l’hépatite B et de l’hépatite C. Le développement d’associations antivirales à action directe contre l’hépatite C a rendu possible la guérison de la plupart des patients. La thérapie antirétrovirale contre le VIH supprime indéfiniment la réplication virale, empêchant ainsi la progression vers le SIDA et réduisant la transmission.

Effets indésirables

Les effets indésirables varient selon la classe de médicaments. Les INTI peuvent provoquer une toxicité mitochondriale se manifestant par une acidose lactique, une stéatose hépatique et une neuropathie périphérique. Les inhibiteurs de protéase provoquent une intolérance gastro-intestinale, une hyperlipidémie et une résistance à l’insuline. L’acyclovir peut provoquer une néphrotoxicité lorsqu’il est administré par voie intraveineuse. Les interactions médicamenteuses sont fréquentes, en particulier avec les inhibiteurs de protéase qui inhibent ou induisent les enzymes CYP450.

Contre-indications

Des ajustements posologiques sont nécessaires en cas d’insuffisance rénale pour de nombreux agents antiviraux. Les contre-indications spécifiques incluent le ténofovir chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et certains inhibiteurs de protéase chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les tests de résistance guident la sélection des médicaments dans le traitement du VIH et de l’hépatite C.

Conclusion

La thérapie antivirale est passée d’un petit nombre d’agents d’efficacité modeste à un vaste arsenal capable de supprimer les infections virales chroniques et d’en guérir d’autres. Le développement rapide de thérapies efficaces pendant la pandémie de COVID-19 a démontré le potentiel du développement de médicaments antiviraux lorsque les ressources sont mobilisées contre les menaces virales émergentes.