Os receptores intracelulares medeiam os efeitos das moléculas de sinalização lipofílicas que podem se difundir através da membrana celular, incluindo hormônios esteróides, hormônios da tireoide, vitamina D e ácido retinóico. Ao contrário dos receptores de superfície celular que atravessam a membrana plasmática, esses receptores residem no citoplasma ou no núcleo das células-alvo. O mecanismo de sinalização envolve a regulação direta da transcrição genética, produzindo efeitos biológicos lentos, mas sustentados, através de alterações na síntese protéica.
Superfamília de Receptores Nucleares
Os receptores intracelulares pertencem à superfamília de receptores nucleares, um grande grupo de fatores de transcrição estruturalmente relacionados que compartilham domínios funcionais característicos. Esses receptores normalmente contêm um domínio de ligação ao DNA (DBD) altamente conservado com dois motivos de dedo de zinco que permitem a ligação específica a sequências de DNA, e um domínio de ligação ao ligante (LBD) na região C-terminal que se liga ao hormônio ou medicamento. Um domínio N-terminal contém regiões importantes para a ativação transcricional e exibe variabilidade considerável entre diferentes receptores, permitindo interações específicas do receptor com proteínas co-reguladoras.
Na ausência de ligante, muitos desses receptores existem em um complexo inativo ligado a proteínas de choque térmico (HSPs), particularmente o receptor de glicocorticóide, o receptor mineralocorticóide e o receptor de andrógeno. Essas proteínas chaperonas mantêm o receptor em uma conformação capaz de se ligar ao ligante, evitando que o receptor entre no núcleo ou se ligue ao DNA na ausência do hormônio. Quando o ligante se liga ao domínio de ligação ao ligante, o receptor sofre uma mudança conformacional que causa a dissociação do complexo proteico de choque térmico, expondo sinais de localização nuclear e permitindo que o receptor se ligue ao DNA e regule a transcrição.
Receptores de hormônio esteróide
Receptores de hormônios esteróides representam a classe mais bem caracterizada de receptores intracelulares. Este grupo inclui o receptor de glicocorticóide (GR), receptor de mineralocorticóide (MR), receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor de andrógeno (AR). Esses receptores medeiam os efeitos dos glicocorticóides como o cortisol, dos mineralocorticóides como a aldosterona e dos esteróides sexuais estradiol, progesterona e testosterona.
O receptor de glicocorticóide fornece um paradigma para a compreensão da ação dos hormônios esteróides. Na ausência de glicocorticóides, o GR reside no citoplasma complexado com proteínas de choque térmico, incluindo HSP90, HSP70 e outras. Quando o cortisol ou o glicocorticóide sintético dexametasona se liga, o receptor sofre uma mudança conformacional que libera as proteínas de choque térmico, permitindo que o receptor homodimerize (forme complexos de duas moléculas receptoras idênticas). Os dímeros receptores ativados translocam-se para o núcleo, onde se ligam a sequências específicas de DNA chamadas elementos de resposta a glicocorticóides (GREs), localizadas nas regiões promotoras dos genes alvo.
Uma vez ligado ao DNA, o receptor ativado recruta complexos coativadores que modificam a estrutura da cromatina e interagem com a maquinaria de transcrição basal, aumentando ou diminuindo a transcrição genética, dependendo do gene específico e do contexto celular. Os glicocorticóides exercem seus efeitos antiinflamatórios por meio de múltiplos mecanismos, incluindo transativação de genes antiinflamatórios e transrepressão de genes pró-inflamatórios por meio de interações com outros fatores de transcrição como NF-κB e AP-1. Os glicocorticóides sintéticos como a prednisona e a dexametasona estão entre os agentes antiinflamatórios e imunossupressores mais amplamente prescritos na medicina clínica.
Receptores intracelulares não esteróides
Vários receptores intracelulares importantes não são ativados por hormônios esteróides, mas por outras moléculas lipofílicas. O receptor de hormônio tireoidiano (TR), o receptor de vitamina D (VDR) e o receptor de ácido retinóico (RAR) pertencem a uma subclasse de receptores nucleares que normalmente residem no núcleo mesmo na ausência de ligante, muitas vezes ligados ao DNA como heterodímeros com o receptor X de retinóide (RXR). No estado não ligado, esses receptores estão normalmente associados a complexos co-repressores que reprimem ativamente a transcrição. A ligação do ligante induz uma mudança conformacional que libera co-repressores e permite o recrutamento de co-ativadores, mudando o receptor de um repressor transcricional para um ativador.
Os receptores do hormônio tireoidiano medeiam os efeitos da triiodotironina (T3), a forma biologicamente ativa do hormônio tireoidiano. Esses receptores desempenham papéis críticos na regulação da taxa metabólica, do crescimento e do desenvolvimento. O receptor do hormônio tireoidiano existe em diversas isoformas codificadas por dois genes separados (TRα e TRβ), com diferentes distribuições teciduais e funções fisiológicas. Medicamentos tiromiméticos que ativam seletivamente isoformas específicas de TR estão sendo investigados para possíveis aplicações terapêuticas, incluindo obesidade e dislipidemia, enquanto medicamentos antitireoidianos como propiltiouracil e metimazol reduzem a síntese do hormônio tireoidiano em vez de agir diretamente no receptor.
O receptor de vitamina D (VDR) medeia os efeitos do calcitriol, a forma ativa da vitamina D. Além de seu conhecido papel na homeostase do cálcio e na saúde óssea, a sinalização da vitamina D tem sido implicada na regulação imunológica, na proliferação celular e na diferenciação. Análogos da vitamina D, como calcitriol e paricalcitol, são usados clinicamente para tratar o hiperparatireoidismo secundário na doença renal crônica, enquanto o ligante VDR calcipotrieno é usado topicamente para tratar a psoríase devido à sua capacidade de inibir a proliferação de queratinócitos e promover a diferenciação.
Curso temporal e implicações clínicas
Uma característica definidora da sinalização do receptor intracelular é seu curso relativamente ** lento ** em comparação com a sinalização do receptor da superfície celular. Como esses receptores atuam regulando a transcrição genética e a síntese de novas proteínas, os efeitos biológicos mensuráveis normalmente requerem horas ou dias para se desenvolverem. Por exemplo, os efeitos anti-inflamatórios dos glucocorticóides começam horas após a administração e atingem o pico ao longo de dias, reflectindo o tempo necessário para alterações na expressão genética e nos níveis proteicos. Da mesma forma, os efeitos terapêuticos completos dos moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), como o tamoxifeno, no tratamento do câncer de mama, requerem semanas a meses de terapia.
Este início lento é equilibrado por duração de ação prolongada, pois os efeitos persistem até que as proteínas recém-sintetizadas sejam degradadas e os níveis de receptor retornem aos valores basais. Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio ilustram um conceito importante na farmacologia do receptor intracelular – atividade agonista ou antagonista específica do tecido. O tamoxifeno atua como um antagonista do estrogênio no tecido mamário (tornando-o útil no tratamento do câncer de mama com receptor de estrogênio positivo), mas como um agonista parcial no osso e no endométrio. O raloxifeno, outro SERM, atua como agonista no osso, mas como antagonista tanto na mama quanto no endométrio, tornando-o útil no tratamento da osteoporose com risco reduzido de câncer de mama, mas sem o aumento do risco de câncer endometrial observado com o tamoxifeno. Esta actividade específica do tecido reflecte a expressão diferencial de proteínas co-activadoras e co-repressoras em diferentes tecidos, permitindo o desenvolvimento de agentes terapeuticamente selectivos apesar de actuarem através de um único tipo de receptor.
