Les récepteurs intracellulaires médient les effets des molécules de signalisation lipophiles qui peuvent diffuser à travers la membrane cellulaire, notamment les hormones stéroïdes, les hormones thyroïdiennes, la vitamine D et l’acide rétinoïque. Contrairement aux récepteurs de la surface cellulaire qui couvrent la membrane plasmique, ces récepteurs résident dans le cytoplasme ou le noyau des cellules cibles. Le mécanisme de signalisation implique une régulation directe de la transcription des gènes, produisant des effets biologiques lents mais soutenus grâce à des modifications de la synthèse protéique.
Superfamille des récepteurs nucléaires
Les récepteurs intracellulaires appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires, un vaste groupe de facteurs de transcription structurellement liés qui partagent des domaines fonctionnels caractéristiques. Ces récepteurs contiennent généralement un domaine de liaison à l’ADN (DBD) hautement conservé avec deux motifs en doigts de zinc qui permettent une liaison spécifique aux séquences d’ADN, et un domaine de liaison au ligand (LBD) dans la région C-terminale qui se lie à l’hormone ou au médicament. Un domaine N-terminal contient des régions importantes pour l’activation transcriptionnelle et présente une variabilité considérable entre les différents récepteurs, permettant des interactions spécifiques au récepteur avec des protéines co-régulatrices.
En l’absence de ligand, bon nombre de ces récepteurs existent dans un complexe inactif lié aux protéines de choc thermique (HSP), en particulier le récepteur des glucocorticoïdes, le récepteur minéralocorticoïde et le récepteur des androgènes. Ces protéines chaperons maintiennent le récepteur dans une conformation capable de se lier au ligand tout en empêchant le récepteur de pénétrer dans le noyau ou de se lier à l’ADN en l’absence d’hormone. Lorsque le ligand se lie au domaine de liaison au ligand, le récepteur subit un changement de conformation qui provoque la dissociation du complexe protéique du choc thermique, exposant les signaux de localisation nucléaire et permettant au récepteur de se lier à l’ADN et de réguler la transcription.
Récepteurs d’hormones stéroïdes
Les récepteurs d’hormones stéroïdes représentent la classe de récepteurs intracellulaires la mieux caractérisée. Ce groupe comprend le récepteur des glucocorticoïdes (GR), le récepteur des minéralocorticoïdes (MR), le récepteur des œstrogènes (ER), le récepteur de la progestérone (PR) et le récepteur des androgènes (AR). Ces récepteurs médient les effets des glucocorticoïdes comme le cortisol, des minéralocorticoïdes comme l’aldostérone et des stéroïdes sexuels, l’estradiol, la progestérone et la testostérone.
Le récepteur des glucocorticoïdes fournit un paradigme pour comprendre l’action des hormones stéroïdes. En l’absence de glucocorticoïdes, GR réside dans le cytoplasme complexé avec des protéines de choc thermique, notamment HSP90, HSP70 et autres. Lorsque le cortisol ou le glucocorticoïde synthétique dexaméthasone se lie, le récepteur subit un changement de conformation qui libère les protéines de choc thermique, permettant au récepteur de s’homodimériser (former des complexes de deux molécules réceptrices identiques). Les dimères des récepteurs activés se transfèrent dans le noyau où ils se lient à des séquences d’ADN spécifiques appelées éléments de réponse glucocorticoïdes (GRE) situées dans les régions promotrices des gènes cibles.
Une fois lié à l’ADN, le récepteur activé recrute des complexes co-activateurs qui modifient la structure de la chromatine et interagissent avec la machinerie de transcription basale, augmentant ou diminuant la transcription génique en fonction du gène spécifique et du contexte cellulaire. Les glucocorticoïdes exercent leurs effets anti-inflammatoires par le biais de multiples mécanismes, notamment la transactivation de gènes anti-inflammatoires et la transrépression de gènes pro-inflammatoires via des interactions avec d’autres facteurs de transcription comme NF-κB et AP-1. Les glucocorticoïdes synthétiques comme la prednisone et la dexaméthasone font partie des agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs les plus largement prescrits en médecine clinique.
Récepteurs intracellulaires non stéroïdiens
Plusieurs récepteurs intracellulaires importants ne sont pas activés par les hormones stéroïdes mais par d’autres molécules lipophiles. Le récepteur des hormones thyroïdiennes (TR), le récepteur de la vitamine D (VDR) et le récepteur de l’acide rétinoïque (RAR) appartiennent à une sous-classe de récepteurs nucléaires qui résident généralement dans le noyau même en l’absence de ligand, souvent liés à l’ADN sous forme d’hétérodimères avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR). À l’état non ligand, ces récepteurs sont généralement associés à des complexes co-répresseurs qui répriment activement la transcription. La liaison du ligand induit un changement conformationnel qui libère des co-répresseurs et permet le recrutement de co-activateurs, faisant passer le récepteur d’un répresseur transcriptionnel à un activateur.
Les récepteurs des hormones thyroïdiennes médient les effets de la triiodothyronine (T3), la forme biologiquement active de l’hormone thyroïdienne. Ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans la régulation du taux métabolique, de la croissance et du développement. Le récepteur des hormones thyroïdiennes existe sous plusieurs isoformes codées par deux gènes distincts (TRα et TRβ), avec des distributions tissulaires et des fonctions physiologiques différentes. Les médicaments thyromimétiques qui activent sélectivement des isoformes TR spécifiques sont étudiés pour des applications thérapeutiques potentielles, notamment l’obésité et la dyslipidémie, tandis que les médicaments antithyroïdiens comme le propylthiouracile et le méthimazole réduisent la synthèse des hormones thyroïdiennes plutôt que d’agir directement sur le récepteur.
Le récepteur de la vitamine D (VDR) médie les effets du calcitriol, la forme active de la vitamine D. Au-delà de son rôle bien connu dans l’homéostasie du calcium et la santé des os, la signalisation de la vitamine D a été impliquée dans la régulation immunitaire, la prolifération cellulaire et la différenciation. Les analogues de la vitamine D tels que le calcitriol et le paricalcitol sont utilisés en clinique pour traiter l’hyperparathyroïdie secondaire dans les maladies rénales chroniques, tandis que le ligand VDR calcipotriène est utilisé localement pour traiter le psoriasis en raison de sa capacité à inhiber la prolifération des kératinocytes et à favoriser la différenciation.
Évolution du temps et implications cliniques
Une caractéristique déterminante de la signalisation des récepteurs intracellulaires est son évolution temporelle relativement lente par rapport à la signalisation des récepteurs de surface cellulaire. Étant donné que ces récepteurs agissent en régulant la transcription des gènes et la synthèse de nouvelles protéines, des effets biologiques mesurables nécessitent généralement des heures, voire des jours, pour se développer. Par exemple, les effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes commencent quelques heures après l’administration et atteignent leur maximum au fil des jours, reflétant le temps nécessaire aux modifications de l’expression des gènes et des niveaux de protéines. De même, les effets thérapeutiques complets des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) comme le tamoxifène dans le traitement du cancer du sein nécessitent des semaines, voire des mois de traitement.
Cette apparition lente est contrebalancée par une durée d’action prolongée, car les effets persistent jusqu’à ce que les protéines nouvellement synthétisées soient dégradées et que les niveaux de récepteurs reviennent à leur niveau de base. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes illustrent un concept important dans la pharmacologie des récepteurs intracellulaires : l’activité agoniste ou antagoniste spécifique des tissus. Le tamoxifène agit comme un antagoniste des œstrogènes dans le tissu mammaire (ce qui le rend utile pour traiter le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs), mais comme agoniste partiel dans les os et l’endomètre. Le raloxifène, un autre SERM, agit comme un agoniste des os mais un antagoniste à la fois du sein et de l’endomètre, ce qui le rend utile pour le traitement de l’ostéoporose avec un risque réduit de cancer du sein mais sans le risque accru de cancer de l’endomètre observé avec le tamoxifène. Cette activité spécifique aux tissus reflète l’expression différentielle de protéines co-activatrices et co-répressives dans différents tissus, permettant le développement d’agents thérapeutiquement sélectifs malgré leur action via un seul type de récepteur.
