Reseptor intraseluler memediasi efek molekul pemberi sinyal lipofilik yang dapat berdifusi melintasi membran sel, termasuk hormon steroid, hormon tiroid, vitamin D, dan asam retinoat. Tidak seperti reseptor permukaan sel yang menjangkau membran plasma, reseptor ini berada di sitoplasma atau inti sel target. Mekanisme pensinyalan melibatkan regulasi langsung transkripsi gen, menghasilkan efek biologis yang lambat namun berkelanjutan melalui perubahan sintesis protein.
Superfamili Reseptor Nuklir
Reseptor intraseluler termasuk dalam superfamili reseptor nuklir, sekelompok besar faktor transkripsi yang terkait secara struktural dan berbagi domain fungsional yang khas. Reseptor ini biasanya mengandung DNA-binding domain (DBD) yang sangat terkonservasi dengan dua motif jari seng yang memungkinkan pengikatan spesifik pada rangkaian DNA, dan ligand-binding domain (LBD) di wilayah terminal-C yang mengikat hormon atau obat. Domain terminal-N berisi wilayah yang penting untuk aktivasi transkripsional dan menunjukkan variabilitas yang cukup besar di antara berbagai reseptor, sehingga memungkinkan interaksi spesifik reseptor dengan protein koregulasi.
Dengan tidak adanya ligan, banyak dari reseptor ini berada dalam kompleks tidak aktif yang terikat pada protein kejutan panas (HSP), khususnya reseptor mineralokortikoid reseptor glukokortikoid, dan reseptor androgen. Protein pendamping ini menjaga reseptor dalam konformasi yang mampu mengikat ligan sekaligus mencegah reseptor memasuki nukleus atau mengikat DNA tanpa adanya hormon. Ketika ligan berikatan dengan domain pengikat ligan, reseptor mengalami perubahan konformasi yang menyebabkan disosiasi kompleks protein kejutan panas, memaparkan sinyal lokalisasi nuklir dan memungkinkan reseptor mengikat DNA dan mengatur transkripsi.
Reseptor Hormon Steroid
Reseptor hormon steroid mewakili kelas reseptor intraseluler dengan karakteristik terbaik. Kelompok ini mencakup reseptor glukokortikoid (GR), reseptor mineralokortikoid (MR), reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), dan reseptor androgen (AR). Reseptor ini memediasi efek glukokortikoid seperti kortisol, mineralokortikoid seperti aldosteron, dan steroid seks estradiol, progesteron, dan testosteron.
Reseptor glukokortikoid memberikan paradigma untuk memahami kerja hormon steroid. Dengan tidak adanya glukokortikoid, GR berada di sitoplasma yang dikomplekskan dengan protein kejutan panas termasuk HSP90, HSP70, dan lain-lain. Ketika kortisol atau glukokortikoid sintetik deksametason berikatan, reseptor mengalami perubahan konformasi yang melepaskan protein kejutan panas, sehingga reseptor dapat homodimerisasi (membentuk kompleks dari dua molekul reseptor yang identik). Dimer reseptor yang teraktivasi bertranslokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan rangkaian DNA spesifik yang disebut elemen respons glukokortikoid (GREs) yang terletak di daerah promotor gen target.
Setelah terikat pada DNA, reseptor yang teraktivasi merekrut kompleks ko-aktivator yang memodifikasi struktur kromatin dan berinteraksi dengan mesin transkripsi basal, baik meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen bergantung pada gen spesifik dan konteks seluler. Glukokortikoid mengerahkan efek antiinflamasinya melalui berbagai mekanisme termasuk transaktivasi gen antiinflamasi dan transrepresi gen proinflamasi melalui interaksi dengan faktor transkripsi lain seperti NF-κB dan AP-1. Glukokortikoid sintetik seperti prednison dan deksametason adalah obat antiinflamasi dan imunosupresif yang paling banyak diresepkan dalam pengobatan klinis.
Reseptor Intraseluler Non-Steroid
Beberapa reseptor intraseluler penting tidak diaktifkan oleh hormon steroid tetapi oleh molekul lipofilik lainnya. Reseptor hormon tiroid (TR), reseptor vitamin D (VDR), dan reseptor asam retinoat (RAR) termasuk dalam subkelas reseptor nuklir yang biasanya berada di dalam nukleus meskipun tidak ada ligan, sering kali terikat pada DNA sebagai heterodimer dengan reseptor retinoid X (RXR). Dalam keadaan tidak terikat, reseptor ini biasanya dikaitkan dengan kompleks ko-represor yang secara aktif menekan transkripsi. Pengikatan ligan menginduksi perubahan konformasi yang melepaskan ko-represor dan memungkinkan perekrutan ko-aktivator, mengalihkan reseptor dari represor transkripsi menjadi aktivator.
Reseptor hormon tiroid memediasi efek triiodothyronine (T3), bentuk hormon tiroid yang aktif secara biologis. Reseptor ini memainkan peran penting dalam mengatur laju metabolisme, pertumbuhan, dan perkembangan. Reseptor hormon tiroid terdapat dalam beberapa isoform yang dikodekan oleh dua gen terpisah (TRα dan TRβ), dengan distribusi jaringan dan fungsi fisiologis yang berbeda. Obat tiroidimetik yang secara selektif mengaktifkan isoform TR spesifik sedang diselidiki untuk aplikasi terapeutik potensial termasuk obesitas dan dislipidemia, sementara obat antitiroid seperti propiltiourasil dan methimazol mengurangi sintesis hormon tiroid daripada bekerja langsung pada reseptor.
Reseptor vitamin D (VDR) memediasi efek kalsitriol, bentuk aktif vitamin D. Selain perannya yang terkenal dalam homeostasis kalsium dan kesehatan tulang, sinyal vitamin D juga terlibat dalam regulasi kekebalan tubuh, proliferasi sel, dan diferensiasi. Analog vitamin D seperti kalsitriol dan paricalcitol digunakan secara klinis untuk mengobati hiperparatiroidisme sekunder pada penyakit ginjal kronis, sedangkan ligan VDR kalsipotrien digunakan secara topikal untuk mengobati psoriasis karena kemampuannya menghambat proliferasi keratinosit dan mendorong diferensiasi.
Waktu Kursus dan Implikasi Klinis
Ciri khas pensinyalan reseptor intraseluler adalah perjalanannya yang relatif lambat dibandingkan dengan pensinyalan reseptor permukaan sel. Karena reseptor ini bertindak dengan mengatur transkripsi gen dan sintesis protein baru, efek biologis yang terukur biasanya memerlukan waktu berjam-jam hingga berhari-hari untuk berkembang. Misalnya, efek antiinflamasi glukokortikoid dimulai beberapa jam setelah pemberian dan mencapai puncaknya dalam beberapa hari, mencerminkan waktu yang diperlukan untuk perubahan ekspresi gen dan kadar protein. Demikian pula, efek terapeutik penuh dari modulator reseptor estrogen selektif (SERM) seperti tamoxifen dalam pengobatan kanker payudara memerlukan terapi berminggu-minggu hingga berbulan-bulan.
Permulaan yang lambat ini diimbangi dengan durasi kerja yang berkepanjangan, karena efeknya bertahan hingga protein yang baru disintesis terdegradasi dan tingkat reseptor kembali ke tingkat awal. Modulator reseptor estrogen selektif menggambarkan konsep penting dalam farmakologi reseptor intraseluler—aktivitas agonis atau antagonis spesifik jaringan. Tamoxifen bertindak sebagai antagonis estrogen pada jaringan payudara (sehingga berguna untuk mengobati kanker payudara reseptor estrogen positif) namun sebagai agonis parsial pada tulang dan endometrium. Raloxifene, SERM lain, bertindak sebagai agonis pada tulang namun merupakan antagonis pada payudara dan endometrium, sehingga berguna untuk pengobatan osteoporosis dengan penurunan risiko kanker payudara tetapi tanpa peningkatan risiko kanker endometrium seperti yang terlihat pada tamoxifen. Aktivitas spesifik jaringan ini mencerminkan perbedaan ekspresi protein ko-aktivator dan ko-represor di berbagai jaringan, memungkinkan pengembangan agen terapeutik selektif meskipun bekerja melalui satu jenis reseptor.
