Neurotoxicidade refere-se a efeitos adversos de agentes químicos na estrutura ou função do sistema nervoso central, sistema nervoso periférico, ou ambos, e representa uma toxicidade limitante de dose significativa para muitos agentes terapêuticos. O sistema nervoso é particularmente vulnerável a lesões tóxicas devido à sua alta demanda metabólica, capacidade regenerativa limitada e presença de barreiras especializadas que podem paradoxalmente concentrar certos tóxicos. Os efeitos neurotóxicos variam desde sintomas leves e reversíveis, como dor de cabeça e tontura, até condições permanentes e incapacitantes, incluindo neuropatia periférica, encefalopatia e perda auditiva neurossensorial.
Os mecanismos de lesão diferem entre os agentes neurotóxicos, mas comumente envolvem disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, interrupção do transporte axonal, desmielinização e excitotoxicidade. O dano mitocondrial prejudica a produção de energia nos neurônios, que são fortemente dependentes da fosforilação oxidativa. A degeneração axonal resulta da interrupção do transporte baseado em microtúbulos, levando à neuropatia moribunda. Excitotoxicidade ocorre quando a ativação excessiva do receptor de glutamato causa sobrecarga de cálcio e morte neuronal. Alguns agentes produzem neurotoxicidade através de mecanismos imunomediados, enquanto outros interferem na síntese, liberação ou ligação de receptores de neurotransmissores.
Alcalóides da Vinca – vincristina, vinblastina e vinorelbina – causam uma neuropatia periférica dependente da dose que é a toxicidade limitante da dose mais comum desta classe de medicamentos. A vincristina liga-se à tubulina e interrompe a polimerização dos microtúbulos, prejudicando o transporte axonal e levando à degeneração axonal. Os pacientes desenvolvem déficits sensoriais e motores simétricos começando nas extremidades distais, com perda de reflexos tendinosos profundos, parestesias e fraqueza motora. O fenômeno de “coasting”, onde a neuropatia continua a progredir durante semanas após a descontinuação, é característico. Medicamentos à base de platina produzem perfis neurotóxicos distintos: a cisplatina causa uma neuropatia predominantemente sensorial com envolvimento de fibras grandes, enquanto a oxaliplatina causa parestesias agudas induzidas pelo frio e uma neuropatia sensorial crônica.
A isoniazida causa neuropatia periférica através da interferência no metabolismo da piridoxina (vitamina B6), levando à deficiência desse cofator essencial para a síntese de neurotransmissores. O risco aumenta em acetiladores lentos, pacientes desnutridos e naqueles com condições predisponentes, como diabetes ou alcoolismo. A suplementação profilática de piridoxina previne eficazmente esta complicação. Os medicamentos antiepilépticos podem produzir efeitos neurotóxicos centrais e periféricos. A fenitoína causa degeneração cerebelar com uso crônico, apresentando ataxia, nistagmo e disartria. A vigabatrina está associada a defeitos irreversíveis do campo visual devido à toxicidade da retina.
A toxicidade do SNC se manifesta como encefalopatia, convulsões, distúrbios do movimento ou comprometimento cognitivo. Cefalosporinas e penicilina em altas doses podem causar mioclonia e convulsões, principalmente em pacientes com insuficiência renal. O metronidazol produz disfunção cerebelar com disartria e ataxia. O metotrexato, particularmente quando administrado por via intratecal, pode causar aracnoidite química, mielopatia transversa e leucoencefalopatia. Agentes imunossupressores como ciclosporina e tacrolimus causam síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES), apresentando cefaleia, distúrbios visuais, convulsões e achados característicos de neuroimagem.
Ototoxicidade é uma forma de neurotoxicidade que afeta o oitavo nervo craniano. Os antibióticos aminoglicosídeos se acumulam nas células ciliadas do ouvido interno, causando perda auditiva irreversível de alta frequência e disfunção vestibular. A cisplatina produz ototoxicidade dose-dependente através do estresse oxidativo e da apoptose das células ciliadas da cóclea. A suscetibilidade genética à ototoxicidade dos aminoglicosídeos está associada a uma mutação no DNA mitocondrial (A1555G) que aumenta a sensibilidade. O monitoramento audiológico é recomendado para pacientes que recebem ciclos prolongados de medicamentos ototóxicos.
O diagnóstico e o monitoramento dependem de exame clínico, estudos de condução nervosa e eletromiografia. Testes sensoriais quantitativos e medidas de resultados relatados pelo paciente ajudam a monitorar a progressão. Para toxicidade do SNC, neuroimagem, eletroencefalografia e avaliação cognitiva podem ser indicadas. As estratégias preventivas incluem limitação da dose, substituição por alternativas menos neurotóxicas e suplementação profilática quando as evidências o apoiam, como piridoxina com isoniazida e amifostina com cisplatina.
