Neurotoksisitas mengacu pada efek merugikan dari bahan kimia pada struktur atau fungsi sistem saraf pusat, sistem saraf tepi, atau keduanya, dan mewakili toksisitas yang membatasi dosis secara signifikan bagi banyak agen terapeutik. Sistem saraf sangat rentan terhadap cedera toksik karena tingginya kebutuhan metabolisme, terbatasnya kapasitas regeneratif, dan adanya penghalang khusus yang secara paradoks dapat mengkonsentrasikan racun tertentu. Efek neurotoksik berkisar dari gejala ringan dan reversibel seperti sakit kepala dan pusing hingga kondisi permanen yang melumpuhkan termasuk neuropati perifer, ensefalopati, dan gangguan pendengaran sensorineural.
Mekanisme cedera berbeda antar agen neurotoksik tetapi umumnya melibatkan disfungsi mitokondria, stres oksidatif, gangguan transportasi aksonal, demielinasi, dan eksitotoksisitas. Kerusakan mitokondria mengganggu produksi energi di neuron, yang sangat bergantung pada fosforilasi oksidatif. Degenerasi aksonal terjadi akibat gangguan transportasi berbasis mikrotubulus, yang menyebabkan neuropati sekarat. Eksitotoksisitas terjadi ketika aktivasi reseptor glutamat berlebihan menyebabkan kelebihan kalsium dan kematian saraf. Beberapa agen menghasilkan neurotoksisitas melalui mekanisme yang diperantarai kekebalan, sementara yang lain mengganggu sintesis, pelepasan, atau pengikatan reseptor neurotransmitter.
Alkaloid Vinca — vincristine, vinblastine, dan vinorelbine — menyebabkan neuropati perifer bergantung pada dosis yang merupakan toksisitas pembatas dosis yang paling umum pada golongan obat ini. Vincristine berikatan dengan tubulin dan mengganggu polimerisasi mikrotubulus, mengganggu transportasi aksonal dan menyebabkan degenerasi aksonal. Pasien mengalami defisit sensorik dan motorik simetris yang dimulai pada ekstremitas distal, dengan hilangnya refleks tendon dalam, parestesi, dan kelemahan motorik. Fenomena “coasting”, dimana neuropati terus berkembang selama berminggu-minggu setelah penghentian, merupakan ciri khasnya. Obat berbahan dasar platinum menghasilkan profil neurotoksik yang berbeda: cisplatin menyebabkan sebagian besar neuropati sensorik dengan keterlibatan serat yang besar, sedangkan oxaliplatin menyebabkan parestesia akut akibat dingin dan neuropati sensorik kronis.
Isoniazid menyebabkan neuropati perifer melalui gangguan metabolisme piridoksin (vitamin B6), yang menyebabkan defisiensi kofaktor penting ini untuk sintesis neurotransmitter. Risiko meningkat pada asetilator lambat, pasien malnutrisi, dan pasien dengan kondisi predisposisi seperti diabetes atau alkoholisme. Suplementasi piridoksin profilaksis secara efektif mencegah komplikasi ini. Obat antiepilepsi dapat menghasilkan efek neurotoksik sentral dan perifer. Fenitoin menyebabkan degenerasi serebelar jika digunakan secara kronik, disertai ataksia, nistagmus, dan disartria. Vigabatrin dikaitkan dengan cacat bidang visual yang ireversibel akibat toksisitas retina.
Toksisitas SSP bermanifestasi sebagai ensefalopati, kejang, gangguan pergerakan, atau gangguan kognitif. Sefalosporin dan penisilin pada dosis tinggi dapat menyebabkan mioklonus dan kejang, terutama pada penderita gangguan ginjal. Metronidazol menyebabkan disfungsi serebelar dengan disartria dan ataksia. Methotrexate, terutama bila diberikan secara intratekal, dapat menyebabkan arachnoiditis kimia, mielopati transversal, dan leukoensefalopati. Agen imunosupresif seperti siklosporin dan tacrolimus menyebabkan sindrom ensefalopati reversibel posterior (PRES), yang ditandai dengan sakit kepala, gangguan penglihatan, kejang, dan temuan neuroimaging yang khas.
Ototoxicity adalah bentuk neurotoksisitas yang mempengaruhi saraf kranial kedelapan. Antibiotik aminoglikosida menumpuk di sel-sel rambut di telinga bagian dalam, menyebabkan gangguan pendengaran frekuensi tinggi yang tidak dapat diperbaiki dan disfungsi vestibular. Cisplatin menghasilkan ototoksisitas yang bergantung pada dosis melalui stres oksidatif dan apoptosis sel rambut koklea. Kerentanan genetik terhadap ototoksisitas aminoglikosida dikaitkan dengan mutasi DNA mitokondria (A1555G) yang meningkatkan sensitivitas. Pemantauan audiologi direkomendasikan untuk pasien yang menerima pengobatan ototoksik dalam jangka panjang.
Diagnosis dan pemantauan bergantung pada pemeriksaan klinis, studi konduksi saraf, dan elektromiografi. Pengujian sensorik kuantitatif dan pengukuran hasil yang dilaporkan oleh pasien membantu melacak perkembangan penyakit. Untuk toksisitas SSP, neuroimaging, elektroensefalografi, dan penilaian kognitif dapat diindikasikan. Strategi pencegahan meliputi pembatasan dosis, substitusi dengan alternatif neurotoksik yang lebih sedikit, dan suplementasi profilaksis jika ada bukti yang mendukungnya, seperti piridoksin dengan isoniazid dan amifostine dengan cisplatin.
