La neurotoxicidad se refiere a los efectos adversos de los agentes químicos sobre la estructura o función del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico o ambos, y representa una toxicidad limitante de dosis significativa para muchos agentes terapéuticos. El sistema nervioso es particularmente vulnerable a las lesiones tóxicas debido a su alta demanda metabólica, su capacidad regenerativa limitada y la presencia de barreras especializadas que, paradójicamente, pueden concentrar ciertos tóxicos. Los efectos neurotóxicos varían desde síntomas leves y reversibles, como dolor de cabeza y mareos, hasta afecciones permanentes e incapacitantes que incluyen neuropatía periférica, encefalopatía y pérdida auditiva neurosensorial.

Los mecanismos de lesión difieren entre los agentes neurotóxicos, pero comúnmente implican disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, alteración del transporte axonal, desmielinización y excitotoxicidad. El daño mitocondrial afecta la producción de energía en las neuronas, que dependen en gran medida de la fosforilación oxidativa. La degeneración axonal resulta de la interrupción del transporte basado en microtúbulos, lo que lleva a una neuropatía regresiva. La excitotoxicidad ocurre cuando la activación excesiva del receptor de glutamato causa sobrecarga de calcio y muerte neuronal. Algunos agentes producen neurotoxicidad a través de mecanismos mediados por el sistema inmunológico, mientras que otros interfieren con la síntesis, liberación o unión al receptor de los neurotransmisores.

Los alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina y vinorelbina) causan una neuropatía periférica dependiente de la dosis que es la toxicidad limitante de la dosis más común de esta clase de fármacos. La vincristina se une a la tubulina y altera la polimerización de los microtúbulos, lo que altera el transporte axonal y conduce a la degeneración axonal. Los pacientes desarrollan déficits sensitivos y motores simétricos que comienzan en las extremidades distales, con pérdida de reflejos tendinosos profundos, parestesias y debilidad motora. Es característico el fenómeno de “coasting”, en el que la neuropatía continúa progresando durante semanas después de la interrupción. Los medicamentos a base de platino producen distintos perfiles neurotóxicos: el cisplatino causa una neuropatía predominantemente sensorial con afectación de fibras grandes, mientras que el oxaliplatino causa parestesias agudas inducidas por el frío y una neuropatía sensorial crónica.

La isoniazida causa neuropatía periférica a través de la interferencia con el metabolismo de la piridoxina (vitamina B6), lo que lleva a una deficiencia de este cofactor esencial para la síntesis de neurotransmisores. El riesgo aumenta en acetiladores lentos, pacientes desnutridos y aquellos con condiciones predisponentes como diabetes o alcoholismo. La suplementación profiláctica con piridoxina previene eficazmente esta complicación. Los fármacos antiepilépticos pueden producir efectos neurotóxicos tanto centrales como periféricos. La fenitoína causa degeneración cerebelosa con su uso crónico, presentándose con ataxia, nistagmo y disartria. La vigabatrina se asocia con defectos irreversibles del campo visual debido a la toxicidad de la retina.

La toxicidad del SNC se manifiesta como encefalopatía, convulsiones, trastornos del movimiento o deterioro cognitivo. Las cefalosporinas y la penicilina en dosis altas pueden causar mioclonías y convulsiones, particularmente en pacientes con insuficiencia renal. El metronidazol produce disfunción cerebelosa con disartria y ataxia. El metotrexato, en particular cuando se administra por vía intratecal, puede causar aracnoiditis química, mielopatía transversa y leucoencefalopatía. Los agentes inmunosupresores como la ciclosporina y el tacrolimus causan el síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), que se presenta con dolor de cabeza, alteraciones visuales, convulsiones y hallazgos característicos de neuroimagen.

La ototoxicidad es una forma de neurotoxicidad que afecta al octavo par craneal. Los antibióticos aminoglucósidos se acumulan en las células ciliadas del oído interno, provocando una pérdida irreversible de audición de alta frecuencia y disfunción vestibular. El cisplatino produce ototoxicidad dosis dependiente a través del estrés oxidativo y la apoptosis de las células ciliadas cocleares. La susceptibilidad genética a la ototoxicidad por aminoglucósidos se asocia con una mutación del ADN mitocondrial (A1555G) que aumenta la sensibilidad. Se recomienda la monitorización audiológica en pacientes que reciben ciclos prolongados de medicamentos ototóxicos.

El diagnóstico y el seguimiento se basan en el examen clínico, los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía. Las pruebas sensoriales cuantitativas y las medidas de resultados informadas por los pacientes ayudan a seguir la progresión. Para la toxicidad del SNC, pueden estar indicadas la neuroimagen, la electroencefalografía y la evaluación cognitiva. Las estrategias preventivas incluyen limitación de dosis, sustitución con alternativas menos neurotóxicas y suplementación profiláctica cuando la evidencia lo apoye, como piridoxina con isoniazida y amifostina con cisplatino.