La neurotoxicité fait référence aux effets indésirables des agents chimiques sur la structure ou la fonction du système nerveux central, du système nerveux périphérique ou des deux, et représente une toxicité limitant la dose significative pour de nombreux agents thérapeutiques. Le système nerveux est particulièrement vulnérable aux lésions toxiques en raison de sa demande métabolique élevée, de sa capacité de régénération limitée et de la présence de barrières spécialisées qui peuvent paradoxalement concentrer certains toxiques. Les effets neurotoxiques vont de symptômes légers et réversibles tels que maux de tête et étourdissements à des affections permanentes et invalidantes, notamment neuropathie périphérique, encéphalopathie et perte auditive neurosensorielle.
Les mécanismes de lésion diffèrent selon les agents neurotoxiques, mais impliquent généralement un dysfonctionnement mitochondrial, un stress oxydatif, une perturbation du transport axonal, une démyélinisation et une excitotoxicité. Les dommages mitochondriaux altèrent la production d’énergie dans les neurones, qui dépendent fortement de la phosphorylation oxydative. La dégénérescence axonale résulte d’une perturbation du transport basé sur les microtubules, conduisant à une neuropathie mourante. L’excitotoxicité se produit lorsqu’une activation excessive des récepteurs du glutamate provoque une surcharge en calcium et la mort neuronale. Certains agents produisent une neurotoxicité par le biais de mécanismes à médiation immunitaire, tandis que d’autres interfèrent avec la synthèse, la libération ou la liaison des récepteurs des neurotransmetteurs.
Les alcaloïdes de Vinca – vincristine, vinblastine et vinorelbine – provoquent une neuropathie périphérique dose-dépendante qui constitue la toxicité dose-limitante la plus courante de cette classe de médicaments. La vincristine se lie à la tubuline et perturbe la polymérisation des microtubules, altérant le transport axonal et conduisant à une dégénérescence axonale. Les patients développent des déficits sensoriels et moteurs symétriques commençant dans les extrémités distales, avec perte des réflexes tendineux profonds, paresthésies et faiblesse motrice. Le phénomène de « roue libre », où la neuropathie continue de progresser pendant des semaines après l’arrêt du traitement, est caractéristique. Les médicaments à base de platine produisent des profils neurotoxiques distincts : le cisplatine provoque une neuropathie principalement sensorielle avec atteinte des grosses fibres, tandis que l’oxaliplatine provoque des paresthésies aiguës induites par le froid et une neuropathie sensorielle chronique.
L’isoniazide provoque une neuropathie périphérique en interférant avec le métabolisme de la pyridoxine (vitamine B6), entraînant une déficience de ce cofacteur essentiel à la synthèse des neurotransmetteurs. Le risque est accru chez les acétyleurs lents, les patients souffrant de malnutrition et ceux présentant des conditions prédisposantes telles que le diabète ou l’alcoolisme. Une supplémentation prophylactique en pyridoxine prévient efficacement cette complication. Les médicaments antiépileptiques peuvent produire des effets neurotoxiques centraux et périphériques. La phénytoïne provoque une dégénérescence cérébelleuse en cas d’utilisation chronique, se manifestant par une ataxie, un nystagmus et une dysarthrie. Le vigabatrin est associé à des anomalies irréversibles du champ visuel dues à une toxicité rétinienne.
La toxicité sur le SNC se manifeste par une encéphalopathie, des convulsions, des troubles du mouvement ou des troubles cognitifs. Les céphalosporines et la pénicilline, à fortes doses, peuvent provoquer des myoclonies et des convulsions, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le métronidazole produit un dysfonctionnement cérébelleux accompagné de dysarthrie et d’ataxie. Le méthotrexate, en particulier lorsqu’il est administré par voie intrathécale, peut provoquer une arachnoïdite chimique, une myélopathie transverse et une leucoencéphalopathie. Les agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine et le tacrolimus provoquent un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), se manifestant par des maux de tête, des troubles visuels, des convulsions et des résultats caractéristiques de neuroimagerie.
L’ototoxicité est une forme de neurotoxicité affectant le huitième nerf crânien. Les antibiotiques aminosides s’accumulent dans les cellules ciliées de l’oreille interne, provoquant une perte auditive irréversible des hautes fréquences et un dysfonctionnement vestibulaire. Le cisplatine produit une ototoxicité dose-dépendante par stress oxydatif et apoptose des cellules ciliées cochléaires. La susceptibilité génétique à l’ototoxicité des aminosides est associée à une mutation de l’ADN mitochondrial (A1555G) qui augmente la sensibilité. Une surveillance audiologique est recommandée pour les patients recevant des traitements prolongés de médicaments ototoxiques.
Le diagnostic et la surveillance reposent sur l’examen clinique, les études de conduction nerveuse et l’électromyographie. Les tests sensoriels quantitatifs et les mesures des résultats rapportés par les patients aident à suivre la progression. Pour la toxicité sur le SNC, la neuroimagerie, l’électroencéphalographie et l’évaluation cognitive peuvent être indiquées. Les stratégies préventives comprennent la limitation de la dose, la substitution par des alternatives moins neurotoxiques et la supplémentation prophylactique là où les preuves le soutiennent, comme la pyridoxine avec l’isoniazide et l’amifostine avec le cisplatine.
