As crianças não são simplesmente adultos pequenos e as suas características fisiológicas únicas requerem consideração especial na dosagem do medicamento. A população pediátrica abrange uma ampla faixa etária, desde recém-nascidos prematuros até adolescentes, cada um com perfis farmacocinéticos distintos. Mudanças no desenvolvimento na absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento ocorrem durante toda a infância, e a dosagem deve levar em conta essas diferenças relacionadas à idade para alcançar uma terapia segura e eficaz.

Mudanças de desenvolvimento na absorção

O pH gástrico é neutro ao nascimento e diminui gradualmente para valores adultos durante os primeiros dois anos de vida. Este pH gástrico mais elevado em neonatos e lactentes aumenta a absorção de medicamentos lábeis aos ácidos e diminui a absorção de ácidos fracos. O esvaziamento gástrico é retardado em neonatos, diminuindo a taxa de absorção do medicamento. A motilidade intestinal também é reduzida, prolongando o tempo de trânsito. Essas diferenças são mais pronunciadas em bebês prematuros e normalizam gradualmente com a idade.

A absorção percutânea é aumentada em neonatos porque o estrato córneo é mais fino e mais hidratado. Esta permeabilidade aumentada pode levar à toxicidade sistémica de medicamentos aplicados topicamente, tais como corticosteróides ou anti-sépticos contendo hexaclorofeno. A absorção intramuscular é mais variável em bebês devido à redução da massa muscular e ao fluxo sanguíneo imprevisível.

Mudanças de Desenvolvimento na Distribuição

A composição corporal muda significativamente durante o desenvolvimento. Os neonatos apresentam maior proporção de água corporal total, aproximadamente 75% do peso corporal em comparação com 60% nos adultos, o que aumenta o volume de distribuição de medicamentos solúveis em água. O conteúdo de gordura corporal aumenta de aproximadamente 15% em bebês prematuros para 25% em bebês nascidos a termo, depois diminui na primeira infância antes de aumentar novamente na puberdade.

A ligação às proteínas plasmáticas é reduzida em neonatos devido a concentrações mais baixas de albumina e glicoproteína ácida alfa-1 e à presença de albumina fetal com menor afinidade de ligação. Esta ligação reduzida aumenta a fração livre de medicamentos altamente ligados, como a fenitoína e a ceftriaxona, aumentando potencialmente o efeito farmacológico e a toxicidade. A barreira hematoencefálica é mais permeável nos neonatos, permitindo maior penetração dos medicamentos no sistema nervoso central.

Mudanças de desenvolvimento no metabolismo

As enzimas que metabolizam medicamentos amadurecem em taxas diferentes, criando janelas de vulnerabilidade e alterando o manuseio dos medicamentos. CYP3A7 é a enzima CYP predominante no fígado fetal e é gradualmente substituída pela CYP3A4 durante as primeiras semanas a meses de vida. A atividade do CYP2D6 atinge os níveis dos adultos aproximadamente com um ano de idade, enquanto a atividade do CYP1A2, que metaboliza a cafeína e a teofilina, amadurece mais lentamente e pode não atingir os níveis dos adultos até a adolescência.

As reações de conjugação da Fase II também mostram padrões de desenvolvimento. A glicuronidação é imatura ao nascimento, levando à redução da depuração de medicamentos como morfina e cloranfenicol. A síndrome do bebê cinza associada ao cloranfenicol em neonatos é um exemplo clássico de toxicidade resultante da capacidade imatura de glicuronidação. A sulfatação, por outro lado, é relativamente bem desenvolvida no nascimento e pode servir como via compensatória quando a glicuronidação é deficiente.

Mudanças de desenvolvimento na excreção

A função renal é substancialmente reduzida ao nascimento e amadurece durante o primeiro ano de vida. A taxa de filtração glomerular em neonatos é de aproximadamente 2 a 4 mL por minuto por 1,73 metros quadrados, em comparação com o valor adulto de 120 mL por minuto por 1,73 metros quadrados. A filtração glomerular atinge níveis adultos por volta de um a dois anos de idade. A secreção tubular amadurece mais lentamente, atingindo a capacidade adulta por volta de um ano de idade.

A depuração renal reduzida em neonatos requer ajuste de dose para medicamentos eliminados principalmente pelo rim, como antibióticos aminoglicosídeos. Intervalos de dosagem estendidos são normalmente usados ​​em neonatos em comparação com crianças mais velhas e adultos. O intervalo entre doses é gradualmente reduzido à medida que a função renal amadurece.

Métodos de dosagem em pediatria

A dosagem baseada no peso é a abordagem mais comum em pediatria, normalmente expressa em miligramas por quilograma. No entanto, a relação entre o peso e a depuração do medicamento nem sempre é linear, e uma dose fixa de miligramas por quilograma pode não produzir uma exposição equivalente em todas as idades. A dosagem baseada na área de superfície corporal usando a fórmula de Mosteller é preferida para medicamentos com índice terapêutico estreito e para agentes quimioterápicos, pois a ASC se correlaciona melhor com processos fisiológicos relevantes para a disposição do medicamento.

A escala alométrica, que relaciona a dose ao peso corporal elevado a uma potência como 0,75, tem sido proposta como uma abordagem fisiologicamente mais racional para alguns medicamentos. Este método leva em conta a relação não linear entre o tamanho corporal e a taxa metabólica e pode prever melhor a depuração em toda a faixa etária pediátrica.

Considerações Éticas e Práticas

A realização de ensaios clínicos em crianças apresenta desafios éticos e práticos que historicamente resultaram em dados farmacocinéticos pediátricos limitados. Muitos medicamentos usados ​​em crianças são prescritos off-label, baseando-se na extrapolação de dados de adultos com ajustes de dose com base no peso ou na idade. A Food and Drug Administration dos EUA e a Agência Europeia de Medicamentos implementaram incentivos regulamentares para encorajar estudos pediátricos, melhorando a base de evidências para a terapia medicamentosa pediátrica.

O desenvolvimento de formulações apropriadas à idade é outra consideração importante. Muitos medicamentos estão disponíveis apenas na forma de comprimidos ou cápsulas que não podem ser engolidos por crianças pequenas. Formulações líquidas, comprimidos mastigáveis ​​e cápsulas polvilhadas atendem a essa necessidade, mas sua farmacocinética pode diferir da formulação para adultos. A composição extemporânea de suspensões de comprimidos triturados é comum, mas levanta preocupações sobre estabilidade, precisão de dosagem e biodisponibilidade.