Los niños no son simplemente adultos pequeños y sus características fisiológicas únicas requieren una consideración especial en la dosificación de los medicamentos. La población pediátrica abarca una amplia gama de edades, desde recién nacidos prematuros hasta adolescentes, cada uno con perfiles farmacocinéticos distintos. Los cambios del desarrollo en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos ocurren a lo largo de la infancia, y la dosificación debe tener en cuenta estas diferencias relacionadas con la edad para lograr una terapia segura y eficaz.

Cambios de desarrollo en la absorción

El pH gástrico es neutro al nacer y disminuye gradualmente hasta los valores adultos durante los dos primeros años de vida. Este pH gástrico más alto en recién nacidos y lactantes aumenta la absorción de fármacos lábiles a los ácidos y disminuye la absorción de ácidos débiles. El vaciado gástrico se retrasa en los recién nacidos, lo que ralentiza la tasa de absorción del fármaco. La motilidad intestinal también se reduce, prolongando el tiempo de tránsito. Estas diferencias son más pronunciadas en los bebés prematuros y se normalizan gradualmente con la edad.

La absorción percutánea aumenta en los recién nacidos porque su estrato córneo es más delgado y está más hidratado. Este aumento de la permeabilidad puede provocar toxicidad sistémica por fármacos de aplicación tópica, como corticosteroides o antisépticos que contienen hexaclorofeno. La absorción intramuscular es más variable en los bebés debido a la reducción de la masa muscular y al flujo sanguíneo impredecible.

Cambios de desarrollo en la distribución

La composición corporal cambia significativamente durante el desarrollo. Los recién nacidos tienen una mayor proporción de agua corporal total, aproximadamente el 75% del peso corporal en comparación con el 60% en los adultos, lo que aumenta el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles. El contenido de grasa corporal aumenta de aproximadamente el 15% en los bebés prematuros al 25% en los bebés a término, luego disminuye en la primera infancia antes de aumentar nuevamente en la pubertad.

La unión a proteínas plasmáticas se reduce en los recién nacidos debido a concentraciones más bajas de albúmina y glicoproteína ácida alfa-1 y a la presencia de albúmina fetal con menor afinidad de unión. Esta unión reducida aumenta la fracción libre de fármacos altamente unidos como la fenitoína y la ceftriaxona, lo que potencialmente aumenta tanto el efecto farmacológico como la toxicidad. La barrera hematoencefálica es más permeable en los recién nacidos, lo que permite una mayor penetración de los fármacos en el sistema nervioso central.

Cambios de desarrollo en el metabolismo

Las enzimas que metabolizan los fármacos maduran a ritmos diferentes, lo que crea ventanas de vulnerabilidad y una manipulación alterada de los fármacos. CYP3A7 es la enzima CYP predominante en el hígado fetal y es reemplazada gradualmente por CYP3A4 durante las primeras semanas o meses de vida. La actividad de CYP2D6 alcanza los niveles adultos aproximadamente al año de edad, mientras que la actividad de CYP1A2, que metaboliza la cafeína y la teofilina, madura más lentamente y puede no alcanzar los niveles adultos hasta la adolescencia.

Las reacciones de conjugación de fase II también muestran patrones de desarrollo. La glucuronidación es inmadura al nacer, lo que lleva a una reducción del aclaramiento de fármacos como la morfina y el cloranfenicol. El síndrome del bebé gris asociado con cloranfenicol en recién nacidos es un ejemplo clásico de toxicidad resultante de una capacidad inmadura de glucuronidación. La sulfatación, por el contrario, está relativamente bien desarrollada al nacer y puede servir como vía compensatoria cuando la glucuronidación es deficiente.

Cambios de desarrollo en la excreción

La función renal se reduce sustancialmente al nacer y madura durante el primer año de vida. La tasa de filtración glomerular en recién nacidos es de aproximadamente 2 a 4 ml por minuto por 1,73 metros cuadrados, en comparación con el valor adulto de 120 ml por minuto por 1,73 metros cuadrados. La filtración glomerular alcanza los niveles adultos aproximadamente entre uno y dos años de edad. La secreción tubular madura más lentamente y alcanza la capacidad adulta aproximadamente al año de edad.

La reducción del aclaramiento renal en los recién nacidos requiere un ajuste de dosis de los fármacos que se eliminan principalmente por vía renal, como los antibióticos aminoglucósidos. Por lo general, se utilizan intervalos de dosificación prolongados en recién nacidos en comparación con niños mayores y adultos. El intervalo de dosificación se acorta gradualmente a medida que madura la función renal.

Métodos de dosificación en pediatría

La dosificación basada en el peso es el enfoque más común en pediatría y generalmente se expresa en miligramos por kilogramo. Sin embargo, la relación entre el peso y la eliminación del fármaco no siempre es lineal, y una dosis fija de miligramos por kilogramo puede no producir una exposición equivalente en todas las edades. Se prefiere la dosificación basada en el área de superficie corporal usando la fórmula de Mosteller para medicamentos con un índice terapéutico estrecho y para agentes de quimioterapia, ya que la BSA se correlaciona mejor con los procesos fisiológicos relevantes para la disposición de los medicamentos.

La escala alométrica, que relaciona la dosis con el peso corporal elevado a una potencia como 0,75, se ha propuesto como un enfoque fisiológicamente más racional para algunos fármacos. Este método tiene en cuenta la relación no lineal entre el tamaño corporal y la tasa metabólica y puede predecir mejor el aclaramiento en todo el rango de edad pediátrica.

Consideraciones éticas y prácticas

La realización de ensayos clínicos en niños presenta desafíos éticos y prácticos que históricamente han resultado en datos farmacocinéticos pediátricos limitados. Muchos medicamentos utilizados en niños se recetan sin autorización, basándose en la extrapolación de datos de adultos con ajustes de dosis según el peso o la edad. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos han implementado incentivos regulatorios para fomentar los estudios pediátricos, mejorando la base de evidencia para la terapia farmacológica pediátrica.

El desarrollo de formulaciones apropiadas para la edad es otra consideración importante. Muchos medicamentos están disponibles sólo en tabletas o cápsulas que los niños pequeños no pueden tragar. Las formulaciones líquidas, las tabletas masticables y las cápsulas para espolvorear abordan esta necesidad, pero su farmacocinética puede diferir de la formulación para adultos. La combinación extemporánea de suspensiones a partir de comprimidos triturados es común, pero genera preocupaciones sobre la estabilidad, la precisión de la dosificación y la biodisponibilidad.