A ligação às proteínas refere-se à associação reversível de um medicamento com proteínas plasmáticas, predominantemente albumina e glicoproteína ácida alfa-1. Apenas a fração não ligada ou livre de um medicamento é farmacologicamente ativa, porque apenas o medicamento livre pode atravessar as membranas celulares para atingir os receptores alvo, sofrer metabolismo e ser excretado. A fração ligada serve como um depósito circulante que libera o fármaco livre à medida que é eliminado, mantendo o equilíbrio e prolongando a presença do fármaco no organismo.

Albumina e Glicoproteína Ácida Alfa-1

Albumina é a proteína plasmática mais abundante, sintetizada pelo fígado e presente em concentrações de aproximadamente 35 a 50 g por litro. A albumina liga-se principalmente a medicamentos ácidos, como varfarina, fenitoína, salicilatos e muitos antiinflamatórios não esteróides. Possui múltiplos locais de ligação com afinidades diferentes, e a ligação é tipicamente de afinidade moderada a alta, mas capacidade limitada. A molécula de albumina pode sofrer alterações conformacionais que afetam suas propriedades de ligação, e sua concentração pode diminuir em doenças hepáticas, síndrome nefrótica e desnutrição.

A glicoproteína ácida alfa-1 (AAG), também conhecida como orosomucóide, é um reagente de fase aguda cuja concentração aumenta durante inflamação, infecção, malignidade e estresse. AAG liga-se principalmente a medicamentos básicos, como lidocaína, propranolol, quinidina e muitos antidepressivos. Como as concentrações de AAG aumentam nos estados de doença, a fração livre dos medicamentos básicos pode diminuir durante a doença aguda, alterando potencialmente a sua resposta farmacológica.

Afinidade e capacidade de ligação

A extensão da ligação às proteínas depende da afinidade do medicamento pela proteína e da capacidade dos locais de ligação. Um medicamento com alta afinidade e uma concentração favorável no local de ligação será altamente ligado às proteínas, o que significa que menos de 10% da concentração total do medicamento está livre. Diz-se que tais medicamentos são eliminados de forma restritiva, pois apenas a fração livre está disponível para filtração glomerular. Medicamentos altamente ligados a proteínas também tendem a ter volumes de distribuição menores porque o medicamento ligado está confinado ao compartimento plasmático.

Os medicamentos podem competir pelos mesmos locais de ligação nas proteínas, levando a interações de deslocamento. Quando um fármaco altamente ligado é coadministrado com outro fármaco que tem maior afinidade para o mesmo sítio de ligação, o fármaco deslocado aumenta transitoriamente a sua fração livre. Isto pode ser clinicamente significativo se o medicamento deslocado tiver um índice terapêutico estreito, como no caso da fenitoína substituída pelo ácido valpróico. Contudo, o aumento na concentração do fármaco livre também torna mais fármaco disponível para eliminação, de modo que um novo estado estacionário é eventualmente alcançado, muitas vezes com a mesma concentração livre, mas com uma concentração total mais baixa.

Efeito no volume de distribuição

O volume aparente de distribuição (Vd) é influenciado pela ligação às proteínas porque o fármaco ligado está amplamente restrito ao espaço plasmático. Um fármaco altamente ligado às proteínas terá um Vd menor, muitas vezes aproximando-se do volume plasmático de aproximadamente 3 L. Por outro lado, um fármaco que está extensivamente ligado às proteínas dos tecidos terá um Vd grande, mesmo que também esteja altamente ligado às proteínas plasmáticas. O coeficiente de partição tecido-plasma captura esse equilíbrio.

Alterações na ligação às proteínas podem alterar o Vd e a meia-vida de eliminação. Na hipoalbuminemia, a fração livre dos fármacos ligados à albumina aumenta, o que pode aumentar o Vd à medida que mais fármaco é distribuído para fora do plasma. O significado clínico depende se o fármaco está normalmente altamente ligado e se tem uma janela terapêutica estreita.

Significância Clínica

A relevância clínica da ligação às proteínas depende de vários fatores. Para medicamentos com menos de 90% de ligação às proteínas, as alterações na ligação geralmente não produzem efeitos clinicamente significativos porque a fração livre permanece relativamente pequena, mesmo que duplique. No entanto, para medicamentos com elevada ligação, pequenas alterações na ligação podem alterar substancialmente a concentração livre. A interpretação das concentrações totais de fármacos na monitorização terapêutica de fármacos deve ter em conta o estado de ligação às proteínas. Um paciente com albumina baixa pode ter uma concentração subterapêutica de fenitoína total, mas uma concentração normal de fenitoína livre, levando a um aumento inapropriado da dose se apenas os níveis totais forem medidos.

Compreender a ligação às proteínas ajuda os médicos a antecipar interações medicamentosas, interpretar medições de concentração de medicamentos e ajustar a terapia em pacientes com níveis de proteína alterados devido a doença ou estado fisiológico.