Pengikatan protein mengacu pada hubungan reversibel suatu obat dengan protein plasma, terutama albumin dan glikoprotein asam alfa-1. Hanya fraksi obat yang tidak terikat atau bebas yang aktif secara farmakologis, karena hanya obat bebas yang dapat melintasi membran sel untuk mencapai reseptor target, menjalani metabolisme, dan diekskresikan. Fraksi terikat berfungsi sebagai depot sirkulasi yang melepaskan obat bebas saat obat tersebut dieliminasi, menjaga keseimbangan dan memperpanjang keberadaan obat dalam tubuh.

Albumin dan Glikoprotein Asam Alfa-1

Albumin adalah protein plasma paling melimpah, disintesis oleh hati dan terdapat pada konsentrasi sekitar 35 hingga 50 g per liter. Albumin terutama mengikat obat-obatan yang bersifat asam seperti warfarin, fenitoin, salisilat, dan banyak obat antiinflamasi nonsteroid. Ia memiliki beberapa situs pengikatan dengan afinitas berbeda, dan pengikatannya biasanya memiliki afinitas sedang hingga tinggi tetapi kapasitasnya terbatas. Molekul albumin dapat mengalami perubahan konformasi yang mempengaruhi sifat pengikatannya, dan konsentrasinya dapat menurun pada penyakit hati, sindrom nefrotik, dan malnutrisi.

Glikoprotein asam alfa-1 (AAG) , juga dikenal sebagai orosomucoid, adalah reaktan fase akut yang konsentrasinya meningkat selama peradangan, infeksi, keganasan, dan stres. AAG terutama mengikat obat-obatan dasar seperti lidokain, propranolol, quinidine, dan banyak antidepresan. Karena konsentrasi AAG meningkat pada keadaan penyakit, fraksi bebas obat dasar dapat menurun selama penyakit akut, sehingga berpotensi mengubah respon farmakologisnya.

Afinitas dan Kapasitas yang Mengikat

Tingkat pengikatan protein bergantung pada afinitas obat terhadap protein dan kapasitas tempat pengikatan. Obat dengan afinitas tinggi dan konsentrasi tempat pengikatan yang baik akan memiliki ikatan protein yang tinggi, artinya kurang dari 10% total konsentrasi obat bebas. Obat-obatan tersebut dikatakan mengalami pembersihan terbatas, karena hanya fraksi bebas yang tersedia untuk filtrasi glomerulus. Obat yang berikatan tinggi dengan protein juga cenderung memiliki volume distribusi yang lebih kecil karena obat yang terikat terbatas pada kompartemen plasma.

Obat dapat bersaing untuk mendapatkan tempat pengikatan yang sama pada protein, sehingga menyebabkan interaksi perpindahan. Bila obat yang berikatan tinggi diberikan bersamaan dengan obat lain yang mempunyai afinitas lebih tinggi pada tempat pengikatan yang sama, obat yang digantikan akan meningkatkan fraksi bebasnya secara sementara. Hal ini dapat menjadi signifikan secara klinis jika obat yang digantikan memiliki indeks terapeutik yang sempit, seperti dalam kasus fenitoin yang digantikan oleh asam valproat. Namun, peningkatan konsentrasi obat bebas juga membuat lebih banyak obat tersedia untuk dibersihkan, sehingga pada akhirnya tercapai keadaan tunak baru, seringkali dengan konsentrasi bebas yang sama tetapi konsentrasi total lebih rendah.

Pengaruh terhadap Volume Distribusi

Volume distribusi nyata (Vd) dipengaruhi oleh pengikatan protein karena obat yang terikat sebagian besar terbatas pada ruang plasma. Obat yang berikatan tinggi dengan protein akan mempunyai Vd yang lebih kecil, sering kali mendekati volume plasma sekitar 3 L. Sebaliknya, obat yang berikatan luas dengan protein jaringan akan mempunyai Vd yang besar, meskipun obat tersebut juga berikatan tinggi dengan protein plasma. Koefisien partisi jaringan-ke-plasma menangkap keseimbangan ini.

Perubahan pengikatan protein dapat mengubah Vd dan waktu paruh eliminasi. Pada hipoalbuminemia, fraksi bebas obat yang terikat albumin meningkat, yang dapat meningkatkan Vd seiring dengan semakin banyaknya obat yang terdistribusi keluar plasma. Signifikansi klinisnya bergantung pada apakah obat tersebut biasanya berikatan tinggi dan apakah obat tersebut mempunyai jendela terapeutik yang sempit.

Signifikansi Klinis

Relevansi klinis pengikatan protein bergantung pada beberapa faktor. Untuk obat yang ikatan proteinnya kurang dari 90%, perubahan pengikatan biasanya tidak menghasilkan efek klinis yang berarti karena fraksi bebasnya tetap relatif kecil meskipun berlipat ganda. Akan tetapi, untuk obat dengan ikatan yang sangat tinggi, perubahan kecil pada pengikatan dapat mengubah konsentrasi bebas secara signifikan. Interpretasi konsentrasi obat total dalam pemantauan obat terapeutik harus memperhitungkan status pengikatan protein. Seorang pasien dengan albumin rendah mungkin memiliki konsentrasi fenitoin total subterapeutik tetapi konsentrasi fenitoin bebasnya normal, sehingga menyebabkan peningkatan dosis yang tidak tepat jika hanya kadar total yang diukur.

Memahami pengikatan protein membantu dokter mengantisipasi interaksi obat, menafsirkan pengukuran konsentrasi obat, dan menyesuaikan terapi pada pasien dengan perubahan kadar protein karena penyakit atau keadaan fisiologis.