La unión a proteínas se refiere a la asociación reversible de un fármaco con proteínas plasmáticas, predominantemente albúmina y glicoproteína ácida alfa-1. Sólo la fracción libre o no unida de un fármaco es farmacológicamente activa, porque sólo el fármaco libre puede cruzar las membranas celulares para alcanzar los receptores diana, sufrir metabolismo y excretarse. La fracción unida sirve como depósito circulante que libera el fármaco libre a medida que se elimina, manteniendo el equilibrio y prolongando la presencia del fármaco en el organismo.

Albúmina y glicoproteína ácida alfa-1

La albúmina es la proteína plasmática más abundante, sintetizada por el hígado y presente en concentraciones de aproximadamente 35 a 50 g por litro. La albúmina se une principalmente a fármacos ácidos como warfarina, fenitoína, salicilatos y muchos fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Tiene múltiples sitios de unión con diferentes afinidades y la unión suele ser de afinidad moderada a alta pero de capacidad limitada. La molécula de albúmina puede sufrir cambios conformacionales que afectan sus propiedades de unión y su concentración puede disminuir en enfermedades hepáticas, síndrome nefrótico y desnutrición.

Alfa-1-glucoproteína ácida (AAG), también conocida como orosomucoide, es un reactivo de fase aguda cuya concentración aumenta durante la inflamación, la infección, la malignidad y el estrés. AAG se une principalmente a fármacos básicos como lidocaína, propranolol, quinidina y muchos antidepresivos. Debido a que las concentraciones de AAG aumentan en los estados patológicos, la fracción libre de los medicamentos básicos puede disminuir durante la enfermedad aguda, alterando potencialmente su respuesta farmacológica.

Afinidad y capacidad vinculantes

El grado de unión a proteínas depende de la afinidad del fármaco por la proteína y la capacidad de los sitios de unión. Un fármaco con alta afinidad y una concentración favorable en el sitio de unión estará altamente unido a proteínas, lo que significa que menos del 10% de la concentración total del fármaco estará libre. Se dice que estos fármacos tienen una eliminación restrictiva, ya que sólo la fracción libre está disponible para la filtración glomerular. Los fármacos altamente unidos a proteínas también tienden a tener volúmenes de distribución más pequeños porque el fármaco unido está confinado al compartimento plasmático.

Los fármacos pueden competir por los mismos sitios de unión en las proteínas, lo que genera interacciones de desplazamiento. Cuando un fármaco altamente unido se coadministra con otro fármaco que tiene mayor afinidad por el mismo sitio de unión, el fármaco desplazado aumenta transitoriamente su fracción libre. Esto puede ser clínicamente significativo si el fármaco desplazado tiene un índice terapéutico estrecho, como en el caso de la fenitoína desplazada por el ácido valproico. Sin embargo, el aumento en la concentración del fármaco libre también hace que haya más fármaco disponible para su eliminación, por lo que eventualmente se alcanza un nuevo estado estacionario, a menudo con la misma concentración libre pero con una concentración total menor.

Efecto sobre el volumen de distribución

El volumen de distribución aparente (Vd) está influenciado por la unión a proteínas porque el fármaco unido está en gran medida restringido al espacio plasmático. Un fármaco altamente unido a proteínas tendrá un Vd más pequeño, que a menudo se aproxima al volumen plasmático de aproximadamente 3 L. Por el contrario, un fármaco que se une ampliamente a las proteínas tisulares tendrá un Vd grande, incluso si también está altamente unido a las proteínas plasmáticas. El coeficiente de partición tejido-plasma captura este equilibrio.

Los cambios en la unión a proteínas pueden alterar el Vd y la vida media de eliminación. En la hipoalbuminemia, aumenta la fracción libre de fármacos unidos a albúmina, lo que puede aumentar el Vd a medida que se distribuye más fármaco fuera del plasma. La importancia clínica depende de si el fármaco normalmente está altamente unido y si tiene una ventana terapéutica estrecha.

Importancia clínica

La relevancia clínica de la unión a proteínas depende de varios factores. Para los fármacos que se unen a proteínas en menos del 90%, los cambios en la unión generalmente no producen efectos clínicamente significativos porque la fracción libre permanece relativamente pequeña incluso si se duplica. Sin embargo, en el caso de fármacos altamente ligados, pequeños cambios en la unión pueden alterar sustancialmente la concentración libre. La interpretación de las concentraciones totales de fármacos en la monitorización terapéutica de fármacos debe tener en cuenta el estado de unión a proteínas. Un paciente con albúmina baja puede tener una concentración de fenitoína total subterapéutica pero una concentración de fenitoína libre normal, lo que lleva a un aumento inadecuado de la dosis si solo se miden los niveles totales.

Comprender la unión de proteínas ayuda a los médicos a anticipar las interacciones farmacológicas, interpretar las mediciones de concentración de fármacos y ajustar la terapia en pacientes con niveles alterados de proteínas debido a una enfermedad o estado fisiológico.