La liaison aux protéines fait référence à l’association réversible d’un médicament avec des protéines plasmatiques, principalement l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Seule la fraction non liée ou libre d’un médicament est pharmacologiquement active, car seul le médicament libre peut traverser les membranes cellulaires pour atteindre les récepteurs cibles, subir un métabolisme et être excrété. La fraction liée sert de dépôt circulant qui libère le médicament libre au fur et à mesure de son élimination, maintenant l’équilibre et prolongeant la présence du médicament dans l’organisme.
Albumine et glycoprotéine alpha-1-acide
L’albumine est la protéine plasmatique la plus abondante, synthétisée par le foie et présente à des concentrations d’environ 35 à 50 g par litre. L’albumine lie principalement les médicaments acides tels que la warfarine, la phénytoïne, les salicylates et de nombreux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il possède plusieurs sites de liaison avec des affinités différentes, et la liaison est généralement d’affinité modérée à élevée mais de capacité limitée. La molécule d’albumine peut subir des changements de conformation qui affectent ses propriétés de liaison, et sa concentration peut diminuer en cas de maladie hépatique, de syndrome néphrotique et de malnutrition.
L’alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), également connue sous le nom d’orosomucoïde, est un réactif de phase aiguë dont la concentration augmente en cas d’inflammation, d’infection, de tumeur maligne et de stress. L’AAG lie principalement les médicaments de base tels que la lidocaïne, le propranolol, la quinidine et de nombreux antidépresseurs. Étant donné que les concentrations d’AAG augmentent dans les états pathologiques, la fraction libre des médicaments de base peut diminuer au cours d’une maladie aiguë, modifiant potentiellement leur réponse pharmacologique.
Affinité et capacité de liaison
L’étendue de la liaison aux protéines dépend de l’affinité du médicament pour la protéine et de la capacité des sites de liaison. Un médicament ayant une affinité élevée et une concentration de sites de liaison favorable sera fortement lié aux protéines, ce qui signifie que moins de 10 % de la concentration totale du médicament est libre. Ces médicaments sont dits soumis à une autorisation restrictive, car seule la fraction libre est disponible pour la filtration glomérulaire. Les médicaments fortement liés aux protéines ont également tendance à avoir des volumes de distribution plus petits car le médicament lié est confiné au compartiment plasmatique.
Les médicaments peuvent entrer en compétition pour les mêmes sites de liaison sur les protéines, conduisant à des interactions de déplacement. Lorsqu’un médicament hautement lié est co-administré avec un autre médicament ayant une affinité plus élevée pour le même site de liaison, le médicament déplacé augmente de manière transitoire sa fraction libre. Cela peut être cliniquement significatif si le médicament déplacé a un index thérapeutique étroit, comme dans le cas de la phénytoïne déplacée par l’acide valproïque. Cependant, l’augmentation de la concentration libre du médicament rend également plus de médicament disponible pour la clairance, de sorte qu’un nouvel état d’équilibre est finalement atteint, souvent avec la même concentration libre mais une concentration totale inférieure.
Effet sur le volume de distribution
Le volume apparent de distribution (Vd) est influencé par la liaison aux protéines, car le médicament lié est largement limité à l’espace plasmatique. Un médicament fortement lié aux protéines aura un Vd plus petit, avoisinant souvent le volume plasmatique d’environ 3 L. À l’inverse, un médicament largement lié aux protéines tissulaires aura un Vd élevé, même s’il est également fortement lié aux protéines plasmatiques. Le coefficient de partage tissu-plasma capture cet équilibre.
Les changements dans la liaison aux protéines peuvent modifier le Vd et la demi-vie d’élimination. Dans l’hypoalbuminémie, la fraction libre des médicaments liés à l’albumine augmente, ce qui peut augmenter la Vd à mesure que davantage de médicaments sont distribués hors du plasma. La signification clinique dépend du fait que le médicament soit normalement fortement lié et qu’il ait une fenêtre thérapeutique étroite.
Signification clinique
La pertinence clinique de la liaison aux protéines dépend de plusieurs facteurs. Pour les médicaments qui sont liés aux protéines à moins de 90 %, les modifications de la liaison ne produisent généralement pas d’effets cliniquement significatifs car la fraction libre reste relativement faible même si elle double. Cependant, pour les médicaments fortement liés, de petits changements dans la liaison peuvent modifier considérablement la concentration libre. L’interprétation des concentrations totales de médicaments dans le cadre de la surveillance thérapeutique des médicaments doit tenir compte du statut de liaison aux protéines. Un patient ayant un faible taux d’albumine peut avoir une concentration totale de phénytoïne sous-thérapeutique mais une concentration normale de phénytoïne libre, conduisant à une augmentation inappropriée de la dose si seuls les niveaux totaux sont mesurés.
Comprendre la liaison aux protéines aide les cliniciens à anticiper les interactions médicamenteuses, à interpréter les mesures de concentration des médicaments et à ajuster le traitement chez les patients présentant des niveaux de protéines altérés en raison d’une maladie ou d’un état physiologique.
