Wnt, Notch e Hedgehog são três vias de sinalização altamente conservadas que controlam decisões de destino celular, desenvolvimento embrionário e homeostase tecidual. Sua desregulação é uma característica comum de muitos cânceres.
Sinalização Wnt
As proteínas Wnt são glicoproteínas secretadas modificadas por lipídios que sinalizam através da família de receptores Frizzled e dos correceptores LRP5 e LRP6. Na ausência de Wnt, a via está desligada. A beta-catenina, o principal coativador transcricional, é continuamente sintetizada e degradada. O complexo de destruição, contendo APC, Axina, GSK3-beta e CK1, fosforila a beta-catenina, direcionando-a para ubiquitinação e degradação proteassomal.
A ligação de Wnt a Frizzled e LRP recruta o complexo de destruição para a membrana. A proteína Dishevelled inibe a atividade de GSK3-beta, permitindo que a beta-catenina se acumule e se transloca para o núcleo. No núcleo, a beta-catenina liga-se aos fatores de transcrição TCF-LEF e ativa genes-alvo incluindo c-Myc, ciclina D1 e Axina2. A via é modulada por antagonistas secretados incluindo proteínas Dickkopf que se ligam a LRP e impedem a formação do complexo, e proteínas relacionadas a Frizzled secretadas que sequestram ligantes Wnt.
Wnt Canônica e Não Canônica
A via dependente de beta-catenina descrita acima é chamada de sinalização Wnt canônica. As vias Wnt não canônicas são independentes de beta-catenina e incluem a via de polaridade celular planar, que regula a organização do citoesqueleto e o movimento celular através de pequenas GTPases como Rho e Rac, e a via Wnt-cálcio, que aumenta o cálcio intracelular e ativa CaM quinase e PKC. As vias não canônicas podem antagonizar a sinalização canônica.
Wnt no Desenvolvimento e Doença
A sinalização Wnt é essencial para o padronização embrionária, manutenção de células-tronco e regeneração tecidual. Na cripta intestinal, Wnt mantém a identidade das células-tronco e impulsiona a proliferação. A ativação aberrante de Wnt causa câncer. A mutação de APC é um evento iniciante na polipose adenomatosa familiar e na maioria dos cânceres colorretais esporádicos, causando acúmulo constitutivo de beta-catenina. A própria beta-catenina é mutada em muitos cânceres. Inibidores da via Wnt estão sendo desenvolvidos como terapêuticas contra o câncer.
Sinalização Notch
A sinalização Notch é única porque o próprio receptor é clivado para liberar um fator de transcrição, não requerendo segundos mensageiros. Os receptores Notch são proteínas transmembrana de passagem única que sofrem processamento proteolítico durante a maturação. Os ligantes de Notch, Delta e Jagged em mamíferos, também são proteínas transmembrana. A sinalização requer contato célula-célula direto.
A ligação do ligante induz duas clivagens proteolíticas sequenciais do receptor Notch. O domínio extracelular é removido por metaloproteases ADAM, então a gama-secretase cliva dentro do domínio transmembrana, liberando o domínio intracelular de Notch. O NICD transloca-se para o núcleo, onde se liga ao fator de transcrição CSL e recruta coativadores, deslocando correpressores. Os genes-alvo incluem a família Hairy-Enhancer of Split de repressores transcricionais e Myc.
Notch controla decisões binárias de destino celular e formação de fronteiras no desenvolvimento. No sistema imune, Notch direciona a especificação da linhagem de células T. No intestino, Notch mantém o estado progenitor e suprime a diferenciação de células secretoras. A sinalização Notch é frequentemente hiperativada na leucemia linfoblástica aguda de células T através de mutações no NOTCH1. Os inibidores de gama-secretase bloqueiam a sinalização Notch e estão sendo testados em ensaios clínicos.
Sinalização Hedgehog
A família Hedgehog inclui Sonic, Indian e Desert Hedgehog em vertebrados. As proteínas Hedgehog sofrem clivagem autocatalítica e modificação por colesterol para gerar a forma sinalizadora ativa. O receptor é Patched, uma proteína transmembrana de 12 passagens que normalmente reprime a via inibindo Smoothened, uma proteína semelhante a GPCR.
Na ausência de Hedgehog, Patched inibe Smoothened, prevenindo seu acúmulo no cílio primário. Os fatores de transcrição Gli são processados pelo proteassomo para gerar formas repressoras que entram no núcleo e reprime genes-alvo. A ligação de Hedgehog a Patched alivia a inibição de Smoothened, permitindo que Smoothened se acumule no cílio e ative Gli. As proteínas Gli ativadas acumulam-se como ativadores de comprimento total e induzem genes-alvo incluindo Gli1, Ptch1 e ciclina D e E.
A sinalização Hedgehog padroniza o embrião em desenvolvimento, especificando tipos celulares no tubo neural, brotos de membros e somitos. O Sonic Hedgehog da notocorda induz destinos celulares ventrais no tubo neural. Em adultos, Hedgehog mantém populações de células-tronco. A sinalização Hedgehog aberrante causa carcinoma basocelular, meduloblastoma e rabdomiossarcoma. Vismodegibe e sonidegibe, inibidores de Smoothened, tratam carcinoma basocelular avançado.
