Wnt, Notch, dan Hedgehog adalah tiga jalur pensinyalan yang sangat terkonservasi yang mengontrol keputusan nasib sel, perkembangan embrio, dan homeostasis jaringan. Disregulasinya adalah fitur umum dari banyak kanker.
Pensinyalan Wnt
Protein Wnt adalah glikoprotein yang disekresikan dan dimodifikasi lipid yang memberikan sinyal melalui keluarga reseptor Frizzled dan koreseptor LRP5 dan LRP6. Tanpa adanya Wnt, jalur ini mati. Beta-katenin, koaktivator transkripsi kunci, terus menerus disintesis dan didegradasi. Kompleks penghancur, yang mengandung APC, Axin, GSK3-beta, dan CK1, memfosforilasi beta-katenin, menargetkannya untuk ubiquitinasi dan degradasi proteasomal.
Pengikatan Wnt ke Frizzled dan LRP merekrut kompleks penghancur ke membran. Protein Dishevelled menghambat aktivitas GSK3-beta, memungkinkan beta-katenin terakumulasi dan bertranslokasi ke nukleus. Di nukleus, beta-katenin mengikat faktor transkripsi TCF-LEF dan mengaktifkan gen target termasuk c-Myc, cyclin D1, dan Axin2. Jalur ini lebih lanjut dimodulasi oleh antagonis yang disekresikan termasuk protein Dickkopf yang mengikat LRP dan mencegah pembentukan kompleks, dan protein terkait Frizzled yang disekresikan yang mensekuester ligan Wnt.
Wnt Kanonik dan Non-Kanonik
Jalur yang bergantung pada beta-katenin yang dijelaskan di atas disebut pensinyalan Wnt kanonik. Jalur Wnt non-kanonik tidak bergantung pada beta-katenin dan termasuk jalur planar cell polarity, yang mengatur organisasi sitoskeleton dan pergerakan sel melalui GTPase kecil seperti Rho dan Rac, dan jalur Wnt-kalsium, yang meningkatkan kalsium intraseluler dan mengaktifkan CaM kinase dan PKC. Jalur non-kanonik dapat memantangi pensinyalan kanonik.
Wnt dalam Perkembangan dan Penyakit
Pensinyalan Wnt sangat penting untuk pola embrio, pemeliharaan sel induk, dan regenerasi jaringan. Dalam kriptus usus, Wnt mempertahankan identitas sel induk dan mendorong proliferasi. Aktivasi Wnt yang menyimpang menyebabkan kanker. Mutasi APC adalah peristiwa inisiasi dalam poliposis adenomatosa familial dan sebagian besar kanker kolorektal sporadis, menyebabkan akumulasi beta-katenin konstitutif. Beta-katenin itu sendiri bermutasi pada banyak kanker. Inhibitor jalur Wnt sedang dikembangkan sebagai terapi kanker.
Pensinyalan Notch
Pensinyalan Notch unik karena reseptor itu sendiri dibelah untuk melepaskan faktor transkripsi, tidak memerlukan pembawa pesan kedua. Reseptor Notch adalah protein transmembran lintas tunggal yang mengalami pemrosesan proteolitik selama pematangan. Ligan Notch, Delta dan Jagged pada mamalia, juga merupakan protein transmembran. Pensinyalan membutuhkan kontak sel-sel langsung.
Pengikatan ligan menginduksi dua pembelahan proteolitik berurutan dari reseptor Notch. Domain ekstraseluler dilepaskan oleh metaloprotease ADAM, kemudian gamma-sekretase membelah dalam domain transmembran, melepaskan domain intraseluler Notch. NICD bertranslokasi ke nukleus, di mana ia mengikat faktor transkripsi CSL dan merekrut koaktivator, menggantikan korepresor. Gen target termasuk keluarga represor transkripsi Hairy-Enhancer of Split dan Myc.
Notch mengontrol keputusan nasib sel biner dan pembentukan batas dalam perkembangan. Dalam sistem imun, Notch mengarahkan spesifikasi garis keturunan sel T. Di usus, Notch mempertahankan keadaan progenitor dan menekan diferensiasi sel sekretori. Pensinyalan Notch sering hiperaktif pada leukemia limfoblastik akut sel T melalui mutasi NOTCH1. Inhibitor gamma-sekretase memblokir pensinyalan Notch dan sedang diuji dalam uji klinis.
Pensinyalan Hedgehog
Keluarga Hedgehog mencakup Sonic, Indian, dan Desert Hedgehog pada vertebrata. Protein Hedgehog mengalami pembelahan autokatalitik dan modifikasi kolesterol untuk menghasilkan bentuk pensinyalan aktif. Reseptornya adalah Patched, protein transmembran 12-lintas yang biasanya menekan jalur dengan menghambat Smoothened, protein mirip GPCR.
Tanpa adanya Hedgehog, Patched menghambat Smoothened, mencegah akumulasinya di silium primer. Faktor transkripsi Gli diproses oleh proteasom untuk menghasilkan bentuk represor yang memasuki nukleus dan menekan gen target. Pengikatan Hedgehog ke Patched melepaskan inhibisi Smoothened, memungkinkan Smoothened terakumulasi di silium dan mengaktifkan Gli. Protein Gli teraktivasi terakumulasi sebagai aktivator panjang penuh dan menginduksi gen target termasuk Gli1, Ptch1, dan cyclin D dan E.
Pensinyalan Hedgehog memola embrio yang sedang berkembang, menentukan jenis sel di tabung saraf, tunas anggota badan, dan somit. Sonic Hedgehog dari notokord menginduksi nasib sel tabung saraf ventral. Pada orang dewasa, Hedgehog mempertahankan populasi sel induk. Pensinyalan Hedgehog yang menyimpang menyebabkan karsinoma sel basal, meduloblastoma, dan rhabdomiosarkoma. Vismodegib dan sonidegib, inhibitor Smoothened, mengobati karsinoma sel basal lanjut.
