Wnt、Notch和Hedgehog是三条高度保守的信号通路，控制细胞命运决定、胚胎发育和组织稳态。它们的失调是许多癌症的常见特征。

Wnt信号通路

Wnt蛋白是脂质修饰的分泌型糖蛋白，通过Frizzled受体家族和LRP5及LRP6共受体传递信号。在无Wnt时，通路关闭。关键的转录共激活因子β-catenin持续合成和降解。含有APC、Axin、GSK3-β和CK1的破坏复合物磷酸化β-catenin，靶向它进行泛素化和蛋白酶体降解。

Wnt与Frizzled和LRP的结合将破坏复合物招募到膜上。蛋白Dishevelled抑制GSK3-β活性，允许β-catenin积累并转位到细胞核。在细胞核中，β-catenin结合TCF-LEF转录因子并激活靶基因，包括c-Myc、cyclin D1和Axin2。该通路进一步由分泌的拮抗剂调节，包括结合LRP并阻止复合物形成的Dickkopf蛋白，以及螯合Wnt配体的分泌型Frizzled相关蛋白。

经典和非经典Wnt

上述β-catenin依赖的途径称为经典Wnt信号。非经典Wnt途径不依赖β-catenin，包括通过小GTP酶如Rho和Rac调节细胞骨架组织和细胞运动的平面细胞极性通路，以及增加细胞内钙并激活CaM激酶和PKC的Wnt-钙通路。非经典途径可以拮抗经典信号。

发育与疾病中的Wnt

Wnt信号对胚胎模式形成、干细胞维持和组织再生至关重要。在肠道隐窝中，Wnt维持干细胞身份并驱动增殖。异常的Wnt激活导致癌症。APC突变是家族性腺瘤性息肉病和大多数散发性结直肠癌的起始事件，导致组成型β-catenin积累。β-catenin本身在许多癌症中发生突变。Wnt通路抑制剂正在被开发为癌症治疗药物。

Notch信号通路

Notch信号是独特的，因为受体本身被切割以释放转录因子，不需要第二信使。Notch受体是单次跨膜蛋白，在成熟过程中经历蛋白酶解加工。Notch配体（哺乳动物中的Delta和Jagged）也是跨膜蛋白。信号传导需要直接的细胞间接触。

配体结合诱导Notch受体的两次连续蛋白酶解切割。细胞外结构域被ADAM金属蛋白酶脱落，然后γ-分泌酶在跨膜结构域内切割，释放Notch细胞内结构域。NICD转位到细胞核，结合CSL转录因子并招募共激活因子，取代共抑制因子。靶基因包括Hairy-Enhancer of Split转录抑制因子家族和Myc。

Notch控制发育中的二元细胞命运决定和边界形成。在免疫系统中，Notch指导T细胞谱系特化。在肠道中，Notch维持祖细胞状态并抑制分泌细胞分化。Notch信号在T细胞急性淋巴细胞白血病中经常通过NOTCH1突变过度激活。γ-分泌酶抑制剂阻断Notch信号并在临床试验中测试。

Hedgehog信号通路

脊椎动物中Hedgehog家族包括Sonic、Indian和Desert Hedgehog。Hedgehog蛋白经历自催化切割和胆固醇修饰以产生活性信号形式。受体是Patched（一种12次跨膜蛋白），通常通过抑制Smoothened（一种GPCR样蛋白）来抑制该通路。

在无Hedgehog时，Patched抑制Smoothened，阻止其积累在原发纤毛中。Gli转录因子被蛋白酶体加工产生阻遏形式，进入细胞核并抑制靶基因。Hedgehog与Patched的结合解除对Smoothened的抑制，允许Smoothened在纤毛中积累并激活Gli。活化的Gli蛋白作为全长激活剂积累并诱导靶基因，包括Gli1、Ptch1以及cyclin D和E。

Hedgehog信号为发育中的胚胎构建模式，在神经管、肢芽和体节中指定细胞类型。来自脊索的Sonic Hedgehog诱导腹侧神经管细胞命运。在成人中，Hedgehog维持干细胞群体。异常的Hedgehog信号导致基底细胞癌、髓母细胞瘤和横纹肌肉瘤。维莫德吉和索尼德吉（Smoothened抑制剂）治疗晚期基底细胞癌。