不合格 (OOS) 结果是指超出注册规范或专着中定义的既定验收标准的任何测试结果。需要进行结构化的两阶段调查来确定 OOS 结果是由于实验室错误还是真正的制造偏差造成的。

什么是 OOS 调查？

FDA 指南将第一阶段调查定义为由分析团队进行的初步实验室调查，以识别明显的实验室错误，例如计算错误、设备故障或样品制备错误。如果第一阶段没有发现实验室错误，第二阶段调查将扩大到包括全面的生产调查，审查批次记录、原材料、工艺参数和设备日志。目标是确定可分配的原因并决定批次处置。

监管框架

FDA 行业指南：调查药品生产的不合格 (OOS) 测试结果 (2022) 是权威参考。 欧盟 GMP 第 6 章（质量控制）要求 OOS 调查程序。 ICH Q7 第 2.5 节要求对 API 进行 OOS 调查。 MHRA 和 WHO 已发布与 FDA 框架一致的类似指南。

关键要求

所有 OOS 结果必须立即记录和调查；严格禁止对结果进行平均以获得通过值。第一阶段调查应立即完成——通常在一到两天内。如果确认实验室错误，则原始结果无效并进行重新测试。如果没有发现实验室错误，OOS 结果成立，并启动全面的第二阶段调查。重新测试协议必须预先定义，并具有指定的重新测试次数和验收标准。

实际实施

实验室维护书面的 OOS 调查 SOP，其中定义了角色、时间表和文档要求。第一阶段调查记录在 OOS 表格中，而第二阶段调查则生成包含根本原因分析的完整报告。 质量部门监督所有 OOS 调查并做出最终批次处置决定。 OOS 率的趋势被用作关键绩效指标。

常见陷阱

合规性测试（重复进行重新测试直至获得通过结果）是一种严重违规行为，可能会导致监管行动。另一个常见的失败是第一阶段调查不充分，错过了可纠正的实验室错误，导致不必要的生产调查和批次拒绝。

结论

严格的两阶段 OOS 调查流程可区分合法的实验室错误和真正的制造问题。正确处理 OOS 结果可以保护患者、支持数据完整性并向监管机构展示科学严谨性。