上市后监测，也称为药物警戒，是在药物获得监管批准并进入临床使用后对其安全性进行的系统监测。 批准前临床试验虽然很重要，但其检测罕见不良事件、长期使用影响以及与其他药物或合并症的相互作用的能力有限。上市后监测计划旨在识别、评估和响应药物在现实世界中大量、多样化的患者群体中使用时出现的安全信号。

什么是药物警戒？

世界卫生组织将药物警戒定义为与检测、评估、理解和预防不良反应或任何其他药物相关问题相关的科学和活动。药物警戒不仅限于不良事件报告，还包括用药错误、不合格产品、缺乏疗效以及药物滥用或误用。最终目标是提高患者安全、为监管决策提供信息并促进合理用药。药物警戒是所有主要监管管辖区营销授权持有者的法律义务。

自发报告系统

药物警戒的基石是自发报告——医疗保健专业人员、患者和制造商自愿提交不良事件报告。在美国，FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 每年收到超过 200 万份报告。在欧洲，EudraVigilance 收集所有集中授权产品的报告。自发报告的优点是能够以相对较低的成本覆盖整个上市人群，但也存在报告不足的问题——据估计只有 1% 到 10% 的不良事件被报告——并且由于缺乏分母，导致发生率计算变得不可能。尽管存在这些限制，自发报告仍然是初始安全信号的最重要来源。

风险管理计划

风险管理计划 (RMP) 是在上市授权时提交的监管文件，描述了药物的安全性、计划的药物警戒活动和风险最小化措施。在美国，类似的文件是风险评估和缓解策略（REMS），其中可能包括用药指南、沟通计划和限制分发计划等要素。 RMP 识别重要的已识别风险、重要的潜在风险和缺失信息，并指定描述每个风险所需的药物警戒活动。风险最小化措施包括从常规标签到额外干预措施，例如针对处方者或患者登记的教育计划。

批准后安全性研究

监管机构可能需要批准后安全研究（欧洲的 PASS）来调查开发过程中发现的或发布后出现的特定安全问题。这些研究可以是介入性临床试验或使用真实世界数据源（例如电子健康记录、保险索赔数据库或患者登记）的观察性研究。美国的 Sentinel System 和欧洲的 ENCePP 网络为使用分布式数据网络进行此类研究提供了基础设施。常见的研究目标包括量化罕见不良事件的发生率、评估特殊人群的长期安全性以及评估风险最小化措施的有效性。

信号检测

信号检测是识别药物与先前未知的不良事件之间潜在因果关系的过程。信号检测的统计方法包括不成比例分析，它将特定药物事件组合的报告比例与整个数据库中的比例进行比较。当相对于背景而言药物事件对的报告频率高于预期时，就会标记出信号。使用来自自发报告系统、文献监测和其他来源的最新数据连续进行信号检测。一旦识别出信号，就会进行信号验证（确认数据质量和足够的文档）和信号优先级（评估公共卫生影响），然后进行深入评估。

监管行动

当安全信号得到确认时，监管机构拥有一系列工具来管理风险。破坏性最小的行动是标签更新，例如在处方信息中添加新的警告、预防措施或不良反应。更严重的信号可能会导致亲爱的医疗保健专业人员通信（也称为直接医疗保健专业通信或 DHPC）以提醒处方者。在某些情况下，会施加使用限制，例如限制指定人群、要求特定监测或建立受控分配计划。对于无法充分管理的严重风险，最终的监管行动是暂停或撤销营销授权。备受瞩目的例子包括因心血管风险而停用罗非昔布（Vioxx）和因心血管问题而停用罗格列酮。

国际合作

药物警戒本质上是国际性的，因为不良事件可能发生在使用药物的任何地方，而且许多药物在全球范围内销售。世界卫生组织位于瑞典的乌普萨拉监测中心维护着来自 150 多个成员国的个案安全报告的全球数据库。 国际协调委员会 (ICH) 关于药物警戒规划的 E2E 指南促进了安全数据收集和报告的标准化。 欧盟主管当局网络和国际药品监管机构联盟 (ICMRA) 等区域举措促进了针对新出现的安全问题的信息共享和协调行动。

结论

上市后监测是批准前临床试验的重要补充，可确保整个产品生命周期的药物安全。自发报告、风险管理规划、信号检测和监管行动系统形成了一个全面的框架，用于识别和管理批准时不明显的风险。有效的药物警戒需要制造商、监管机构、医疗保健专业人员和患者之间的合作，以保护公众健康。