Eine Leberfunktionsstörung verändert die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, indem sie die Fähigkeit der Leber, Arzneimittel zu metabolisieren, verringert und die Proteinsynthese, den Blutfluss und die Gallenausscheidung beeinträchtigt. Im Gegensatz zu einer Nierenfunktionsstörung, bei der die Kreatinin-Clearance einen zuverlässigen Biomarker für die Dosisanpassung darstellt, fehlt bei einer Leberfunktionsstörung ein ähnlich einfaches quantitatives Maß. Die Leber erfüllt vielfältige Funktionen, und der Grad der Beeinträchtigung einer Funktion korreliert möglicherweise nicht mit der Beeinträchtigung anderer, was eine Dosisanpassung bei Lebererkrankungen besonders schwierig macht.

Beurteilung der Leberfunktion

Der Child-Pugh-Score ist das am häufigsten verwendete Instrument zur Klassifizierung der Schwere einer Leberfunktionsstörung. Es umfasst fünf Variablen: Serumbilirubin, Serumalbumin, Prothrombinzeit oder International Normalized Ratio, Vorliegen von Aszites und Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie. Jede Variable wird mit einer Punktzahl von 1 bis 3 bewertet, und die Gesamtpunktzahl klassifiziert die Patienten in Klasse A (leicht, Punktzahl 5 bis 6), Klasse B (mäßig, Punktzahl 7 bis 9) oder Klasse C (schwer, Punktzahl 10 bis 15). Regulatorische Richtlinien für die Arzneimittelentwicklung empfehlen pharmakokinetische Studien an Patienten jeder Child-Pugh-Klasse, um Dosierungsempfehlungen zu geben.

Der Child-Pugh-Score weist jedoch Einschränkungen hinsichtlich der Arzneimitteldosierung auf. Die Aktivität spezifischer Arzneimittel-metabolisierender Enzyme wird nicht direkt gemessen, und die Korrelation zwischen der Child-Pugh-Klasse und der Clearance einzelner Arzneimittel variiert erheblich. Cytochrom P450-Enzyme können durch eine Lebererkrankung unterschiedlich beeinträchtigt werden, wobei CYP2C19 und CYP1A2 im Allgemeinen stärker betroffen sind als CYP2D6 und CYP2E1. Dieser unterschiedliche Effekt bedeutet, dass die Kenntnis des spezifischen Stoffwechselwegs wichtig ist, um die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf ein bestimmtes Medikament vorherzusagen.

Auswirkungen auf den Arzneimittelstoffwechsel

Eine Leberfunktionsstörung verringert die intrinsische Clearance-Kapazität von Hepatozyten, was vor allem Arzneimittel mit niedrigen hepatischen Extraktionsraten betrifft. Bei diesen Arzneimitteln mit begrenzter Kapazität verringert sich die Clearance aufgrund einer Leberfunktionsstörung überproportional zu den Veränderungen des Leberblutflusses. Der Anteil des ungebundenen Arzneimittels kann auch zunehmen, wenn die Albuminsynthese verringert wird, was die Konzentration des freien Arzneimittels vorübergehend erhöhen und die pharmakologische Wirkung verändern kann.

Bei Arzneimitteln mit hohen hepatischen Extraktionsraten wird die Clearance in erster Linie durch die Leberdurchblutung und nicht durch die intrinsische Enzymaktivität bestimmt. Bei Leberzirrhose können intrahepatische Shunts und ein verringerter Pfortaderblutfluss die hepatische Clearance dieser Arzneimittel verringern. Allerdings ist die Verringerung der Clearance bei Arzneimitteln mit hoher Extraktion im Allgemeinen weniger schwerwiegend als bei Arzneimitteln mit niedriger Extraktion, da das Extraktionsverhältnis trotz Enzymdysfunktion hoch bleibt.

Strategien zur Dosisreduzierung

Wenn eine Dosisanpassung erforderlich ist, hängt die Vorgehensweise von den pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels und der Schwere der Leberfunktionsstörung ab. Eine häufige Empfehlung besteht darin, die Dosis bei Child-Pugh-Klasse A um 25 %, bei Klasse B um 50 % zu reduzieren und bei Klasse C das Medikament zu meiden oder äußerste Vorsicht walten zu lassen. Diese allgemeinen Richtlinien müssen jedoch durch arzneimittelspezifische Empfehlungen aus den Verschreibungsinformationen ergänzt werden.

Bei Arzneimitteln, die einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus unterliegen, kann eine Leberfunktionsstörung paradoxerweise die orale Bioverfügbarkeit erhöhen, indem sie die präsystemische Clearance verringert. Ein Arzneimittel, dessen orale Bioverfügbarkeit aufgrund des umfangreichen First-Pass-Metabolismus normalerweise gering ist, kann bei Patienten mit Leberzirrhose viel höhere systemische Konzentrationen erreichen, was eine erhebliche Reduzierung der oralen Dosis erfordert. Dies ist bei Arzneimitteln wie Verapamil, Nifedipin und vielen Opioiden der Fall.

Überwachungsempfehlungen

Aufgrund der Unvorhersehbarkeit pharmakokinetischer Veränderungen bei Leberfunktionsstörungen wird eine therapeutische Arzneimittelüberwachung dringend empfohlen, sofern verfügbar. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die hauptsächlich in der Leber metabolisiert werden, wie z. B. Theophyllin, Phenytoin und Ciclosporin, erfordern eine besonders sorgfältige Überwachung. Die klinische Beurteilung der Arzneimittelwirkung und -toxizität sollte als Leitfaden für die Dosistitration dienen, sofern keine zuverlässigen Konzentrationsmessungen vorliegen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht außerdem ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, die nicht direkt mit der Medikamentenakkumulation zusammenhängen. Eine Koagulopathie aufgrund einer verminderten Synthese von Gerinnungsfaktoren erhöht das Risiko von Blutungen durch Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer. Eine hepatische Enzephalopathie kann durch Beruhigungsmittel und Medikamente, die das Zentralnervensystem beeinflussen, ausgelöst werden. Aszites und Ödeme verändern das Verteilungsvolumen hydrophiler Arzneimittel.

Herausforderungen bei der Leberdosierung

Die größte Herausforderung bei der Leberdosierung ist das Fehlen eines einfachen, universell anwendbaren Biomarkers, der mit der Fähigkeit zur Arzneimittelmetabolisierung korreliert. Endogene Marker wie der Antipyrin-Clearance-Test oder der Lidocain-Metaboliten-Test wurden vorgeschlagen, werden jedoch nicht routinemäßig verwendet. Darüber hinaus wird eine Leberfunktionsstörung häufig durch eine gleichzeitige Nierenfunktionsstörung, Hypalbuminämie und eine veränderte Körperzusammensetzung erschwert, die jeweils unabhängig voneinander die Arzneimitteldisposition beeinflussen.

Trotz dieser Herausforderungen ermöglicht ein systematischer Ansatz, der den Schweregrad der Leberfunktionsstörung, den Stoffwechselweg und den therapeutischen Index des Arzneimittels sowie die Verfügbarkeit von Überwachungsoptionen berücksichtigt, Ärzten, Arzneimittel bei Patienten mit Lebererkrankungen sicherer zu dosieren.