L’insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique des médicaments en réduisant la capacité du foie à métaboliser les médicaments et en affectant la synthèse des protéines, le flux sanguin et l’excrétion biliaire. Contrairement à l’insuffisance rénale, où la clairance de la créatinine fournit un biomarqueur fiable pour l’ajustement de la dose, l’insuffisance hépatique ne dispose pas d’une mesure quantitative tout aussi simple. Le foie remplit diverses fonctions et le degré d’altération d’une fonction peut ne pas être corrélé à l’altération d’autres fonctions, ce qui rend l’ajustement de la dose en cas de maladie hépatique particulièrement difficile.

Évaluation de la fonction hépatique

Le score de Child-Pugh est l’outil le plus couramment utilisé pour classer la gravité de l’insuffisance hépatique. Il intègre cinq variables : la bilirubine sérique, l’albumine sérique, le temps de Quick ou rapport international normalisé, la présence d’ascite et la présence d’une encéphalopathie hépatique. Chaque variable est notée de 1 à 3 et le score total classe les patients en classe A (légère, score de 5 à 6), classe B (modérée, score de 7 à 9) ou classe C (sévère, score de 10 à 15). Les directives réglementaires pour le développement de médicaments recommandent des études pharmacocinétiques chez les patients de chaque classe de Child-Pugh pour orienter les recommandations posologiques.

Cependant, le score de Child-Pugh présente des limites en matière de dosage des médicaments. Il ne mesure pas directement l’activité d’enzymes spécifiques métabolisant les médicaments, et la corrélation entre la classe Child-Pugh et la clairance de médicaments individuels varie considérablement. Les enzymes du cytochrome P450 peuvent être affectées différemment par une maladie hépatique, le CYP2C19 et le CYP1A2 étant généralement plus affectés que le CYP2D6 et le CYP2E1. Cet effet différentiel signifie que la connaissance de la voie métabolique spécifique est importante pour prédire l’impact de l’insuffisance hépatique sur un médicament particulier.

Impact sur le métabolisme des médicaments

L’insuffisance hépatique réduit la capacité de clairance intrinsèque des hépatocytes, ce qui affecte principalement les médicaments ayant de faibles taux d’extraction hépatique. Pour ces médicaments à capacité limitée, l’insuffisance hépatique réduit la clairance de manière disproportionnée par rapport aux modifications du flux sanguin hépatique. La fraction de médicament non lié peut également augmenter si la synthèse de l’albumine est réduite, ce qui peut augmenter de manière transitoire la concentration libre du médicament et modifier l’effet pharmacologique.

Pour les médicaments ayant des taux d’extraction hépatique élevés, la clairance est principalement déterminée par le flux sanguin hépatique plutôt que par l’activité enzymatique intrinsèque. Dans la cirrhose, les shunts intrahépatiques et la réduction du flux sanguin portal peuvent diminuer la clairance hépatique de ces médicaments. Cependant, la réduction de la clairance pour les médicaments à extraction élevée est généralement moins sévère que pour les médicaments à extraction faible car le taux d’extraction reste élevé malgré un dysfonctionnement enzymatique.

## Stratégies de réduction de dose

Lorsqu’un ajustement de la dose est nécessaire, l’approche dépend des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament et de la gravité de l’insuffisance hépatique. Une recommandation courante consiste à réduire la dose de 25 % dans la classe A de Child-Pugh, de 50 % dans la classe B, et d’éviter le médicament ou d’être extrêmement prudent dans la classe C. Cependant, ces directives générales doivent être complétées par des recommandations spécifiques au médicament tirées des informations de prescription.

Pour les médicaments qui subissent un métabolisme de premier passage important, l’insuffisance hépatique peut paradoxalement augmenter la biodisponibilité orale en réduisant la clairance présystémique. Un médicament qui a normalement une faible biodisponibilité orale en raison d’un métabolisme de premier passage important peut atteindre des concentrations systémiques beaucoup plus élevées chez les patients cirrhotiques, nécessitant une réduction substantielle de la dose orale. C’est le cas de médicaments tels que le vérapamil, la nifédipine et de nombreux opioïdes.

Recommandations de surveillance

En raison de l’imprévisibilité des modifications pharmacocinétiques de l’insuffisance hépatique, la surveillance thérapeutique des médicaments est fortement recommandée lorsqu’elle est disponible. Les médicaments ayant des indices thérapeutiques étroits et principalement métabolisés par voie hépatique, tels que la théophylline, la phénytoïne et la cyclosporine, nécessitent une surveillance particulièrement attentive. L’évaluation clinique de l’effet et de la toxicité du médicament doit guider l’ajustement de la dose en l’absence de mesures de concentration fiables.

Les patients atteints d’insuffisance hépatique courent également un risque accru d’effets indésirables qui ne sont pas directement liés à l’accumulation du médicament. La coagulopathie due à une synthèse réduite des facteurs de coagulation augmente le risque de saignement dû aux anticoagulants et aux agents antiplaquettaires. L’encéphalopathie hépatique peut être précipitée par des sédatifs et des médicaments qui affectent le système nerveux central. L’ascite et l’œdème modifient le volume de distribution des médicaments hydrophiles.

Défis liés au dosage hépatique

Le défi majeur du dosage hépatique est l’absence d’un biomarqueur simple et universellement applicable qui soit en corrélation avec la capacité de métabolisation des médicaments. Des marqueurs endogènes tels que le test de clairance de l’antipyrine ou le test du métabolite de la lidocaïne ont été proposés mais ne sont pas utilisés en routine. De plus, l’insuffisance hépatique est souvent compliquée par une insuffisance rénale concomitante, une hypoalbuminémie et une altération de la composition corporelle, chacune d’entre elles affectant indépendamment l’élimination du médicament.

Malgré ces défis, une approche systématique qui prend en compte la gravité de l’insuffisance hépatique, la voie métabolique et l’indice thérapeutique du médicament, ainsi que la disponibilité d’options de surveillance, permet aux cliniciens de doser les médicaments de manière plus sûre chez les patients atteints d’une maladie du foie.