Gangguan hati mengubah farmakokinetik obat dengan mengurangi kapasitas hati untuk memetabolisme obat dan dengan mempengaruhi sintesis protein, aliran darah, dan ekskresi empedu. Tidak seperti gangguan ginjal, di mana bersihan kreatinin memberikan biomarker yang dapat diandalkan untuk penyesuaian dosis, gangguan hati tidak memiliki ukuran kuantitatif yang sama jelasnya. Hati melakukan beragam fungsi, dan tingkat gangguan pada satu fungsi mungkin tidak berkorelasi dengan gangguan pada fungsi lainnya, sehingga penyesuaian dosis pada penyakit hati menjadi sangat menantang.

Penilaian Fungsi Hati

Skor Child-Pugh adalah alat yang paling umum digunakan untuk mengklasifikasikan tingkat keparahan gangguan hati. Ini mencakup lima variabel: bilirubin serum, albumin serum, waktu protrombin atau rasio normalisasi internasional, adanya asites, dan adanya ensefalopati hepatik. Setiap variabel diberi skor dari 1 hingga 3, dan skor total mengklasifikasikan pasien ke dalam kelas A (ringan, skor 5 hingga 6), kelas B (sedang, skor 7 hingga 9), atau kelas C (parah, skor 10 hingga 15). Pedoman peraturan untuk pengembangan obat merekomendasikan studi farmakokinetik pada pasien dengan setiap kelas Child-Pugh untuk memandu rekomendasi dosis.

Namun, skor Child-Pugh memiliki keterbatasan dalam pemberian dosis obat. Ini tidak secara langsung mengukur aktivitas enzim pemetabolisme obat tertentu, dan korelasi antara kelas Child-Pugh dan pembersihan masing-masing obat sangat bervariasi. Enzim sitokrom P450 mungkin terpengaruh secara berbeda oleh penyakit hati, dengan CYP2C19 dan CYP1A2 umumnya lebih terpengaruh dibandingkan CYP2D6 dan CYP2E1. Efek diferensial ini berarti bahwa pengetahuan tentang jalur metabolisme spesifik penting untuk memprediksi dampak gangguan hati pada obat tertentu.

Dampak pada Metabolisme Obat

Gangguan hati mengurangi kapasitas pembersihan intrinsik hepatosit, yang terutama mempengaruhi obat-obatan dengan rasio ekstraksi hati yang rendah. Untuk obat dengan kapasitas terbatas ini, gangguan hati mengurangi pembersihan secara tidak proporsional terhadap perubahan aliran darah hati. Fraksi obat yang tidak terikat juga dapat meningkat jika sintesis albumin berkurang, yang secara sementara dapat meningkatkan konsentrasi obat bebas dan mengubah efek farmakologis.

Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi, pembersihan terutama ditentukan oleh aliran darah hati daripada aktivitas enzim intrinsik. Pada sirosis, pirau intrahepatik dan berkurangnya aliran darah portal dapat menurunkan pembersihan obat-obatan ini di hati. Namun, penurunan klirens untuk obat dengan ekstraksi tinggi umumnya tidak separah obat dengan ekstraksi rendah karena rasio ekstraksi tetap tinggi meskipun terjadi disfungsi enzim.

Strategi Pengurangan Dosis

Ketika penyesuaian dosis diperlukan, pendekatannya tergantung pada karakteristik farmakokinetik obat dan tingkat keparahan gangguan hati. Rekomendasi yang umum adalah mengurangi dosis sebesar 25% di kelas Child-Pugh A, 50% di kelas B, dan menghindari obat atau menggunakannya dengan sangat hati-hati di kelas C. Namun, pedoman umum ini harus dilengkapi dengan rekomendasi khusus obat dari informasi peresepan.

Untuk obat yang mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif, gangguan hati secara paradoks dapat meningkatkan bioavailabilitas oral dengan mengurangi pembersihan prasistemik. Obat yang biasanya memiliki bioavailabilitas oral yang rendah karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif dapat mencapai konsentrasi sistemik yang jauh lebih tinggi pada pasien sirosis, sehingga memerlukan pengurangan dosis oral yang signifikan. Hal ini terjadi pada obat-obatan seperti verapamil, nifedipine, dan banyak opioid.

Rekomendasi Pemantauan

Karena perubahan farmakokinetik pada gangguan hati tidak dapat diprediksi, pemantauan obat terapeutik sangat dianjurkan jika tersedia. Obat-obatan dengan indeks terapeutik sempit yang terutama dimetabolisme di hati, seperti teofilin, fenitoin, dan siklosporin, memerlukan pemantauan yang sangat cermat. Penilaian klinis terhadap efek obat dan toksisitas harus memandu titrasi dosis jika tidak ada pengukuran konsentrasi yang dapat diandalkan.

Pasien dengan gangguan hati juga mempunyai peningkatan risiko efek samping yang tidak berhubungan langsung dengan akumulasi obat. Koagulopati akibat berkurangnya sintesis faktor pembekuan meningkatkan risiko perdarahan akibat antikoagulan dan agen antiplatelet. Ensefalopati hepatik dapat dipicu oleh obat penenang dan obat-obatan yang mempengaruhi sistem saraf pusat. Asites dan edema mengubah volume distribusi obat hidrofilik.

Tantangan dalam Dosis Hepatik

Tantangan utama dalam pemberian dosis di hati adalah kurangnya biomarker yang sederhana dan dapat diterapkan secara universal yang berkorelasi dengan kapasitas metabolisme obat. Penanda endogen seperti uji pembersihan antipirin atau uji metabolit lidokain telah diusulkan tetapi tidak digunakan secara rutin. Selain itu, gangguan hati sering kali dipersulit oleh gangguan ginjal, hipoalbuminemia, dan perubahan komposisi tubuh, yang masing-masing mempengaruhi disposisi obat secara independen.

Meskipun ada tantangan-tantangan ini, pendekatan sistematis yang mempertimbangkan tingkat keparahan gangguan hati, jalur metabolik obat dan indeks terapeutik, serta ketersediaan pilihan pemantauan memungkinkan dokter untuk memberikan dosis obat yang lebih aman pada pasien dengan penyakit hati.