Hepatotoxizität oder arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) ist eine der häufigsten Ursachen für akutes Leberversagen in der entwickelten Welt und eine der Hauptursachen für das Scheitern der Arzneimittelentwicklung und den Entzug nach der Markteinführung. Die Leber ist aufgrund ihrer zentralen Rolle im Arzneimittelstoffwechsel, ihres hohen Blutflusses und ihrer Lage als erstes Organ, das Substanzen ausgesetzt ist, die aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert werden, besonders anfällig für toxische Schäden. DILI kann praktisch jede Form einer natürlich vorkommenden Lebererkrankung nachahmen und reicht von asymptomatischen Transaminase-Erhöhungen bis hin zu fulminantem Leberversagen, das eine Transplantation erfordert.
Schadensmechanismen bei Hepatotoxizität werden allgemein als intrinsisch oder idiosynkratisch klassifiziert. Intrinsische Hepatotoxizität ist dosisabhängig und vorhersehbar und tritt bei einem hohen Anteil der exponierten Personen auf, wenn ausreichende Dosen erreicht sind. Eine Überdosierung mit Paracetamol (Acetaminophen) ist ein Beispiel für intrinsische Hepatotoxizität: Ein toxischer Metabolit, NAPQI, verbraucht Glutathion in der Leber und bindet kovalent an zelluläre Proteine, was zu einer zentrilobulären Nekrose führt. Idiosynkratische Hepatotoxizität ist unvorhersehbar, dosisunabhängig und tritt nur bei einem kleinen Teil der exponierten Personen auf. Es ist häufig immunvermittelt oder mit genetischen Polymorphismen in Stoffwechselenzymen verbunden. Isoniazid, Valproinsäure und Amoxicillin-Clavulanat sind bekannte Ursachen für idiosynkratisches DILI.
Das Muster der Leberschädigung wird typischerweise in hepatozelluläre, cholestatische oder gemischte kategorisiert. Eine hepatozelluläre Schädigung ist durch einen vorherrschenden Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) gekennzeichnet, was auf eine direkte Schädigung der Hepatozyten zurückzuführen ist. Paracetamol, Isoniazid und Statine erzeugen hepatozelluläre Muster. Bei einer cholestatischen Verletzung kommt es zu einem Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) und der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) aufgrund eines beeinträchtigten Gallenflusses, wie er bei anabolen Steroiden, Chlorpromazin und Amoxicillin-Clavulanat beobachtet wird. Gemischte Muster beinhalten Erhöhungen sowohl der Aminotransferasen als auch der cholestatischen Enzyme. Die Bestimmung des Verletzungsmusters hilft bei der Identifizierung des verursachenden Erregers und gibt Hinweise auf die Prognose.
Erreger umfassen eine Vielzahl von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln. Paracetamol ist in vielen Ländern die häufigste Ursache für akutes Leberversagen. Isoniazid, ein Mittel der ersten Wahl gegen Tuberkulose, verursacht bei bis zu 2 Prozent der Patienten eine Hepatotoxizität, insbesondere bei älteren Erwachsenen und langsamen Acetylierern. Statine führen bei etwa 1 bis 3 Prozent der Anwender zu asymptomatischen Transaminase-Erhöhungen, obwohl eine klinisch signifikante Leberschädigung selten ist. Chronischer Alkoholkonsum führt durch direkte Hepatozytentoxizität, oxidativen Stress und Immunaktivierung zu Steatohepatitis, Fibrose und Zirrhose. Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel, darunter Kava, Grüntee-Extrakt und anabole Steroide, gelten zunehmend als Ursache für DILI.
Klinisches Erscheinungsbild variiert je nach Mechanismus und Schwere der Verletzung. Akute Hepatotoxizität kann mit Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Gelbsucht, dunklem Urin und Koagulopathie einhergehen. In schweren Fällen kommt es zu einer hepatischen Enzephalopathie, einem Hirnödem und einem Multisystemorganversagen. Chronische Verletzungen können jahrelang asymptomatisch sein, wobei bei routinemäßigen Labortests zufällig geringfügige Erhöhungen der Leberenzyme festgestellt werden. Die Kombination aus Gelbsucht und erhöhten Aminotransferasen – bekannt als Hy’s Law – sagt ein hohes Risiko einer tödlichen Leberschädigung voraus und rechtfertigt ein sofortiges Absetzen des verdächtigen Wirkstoffs.
Diagnose und Überwachung basieren auf der seriellen Messung von Leberenzymen, Bilirubin und Gerinnungsparametern. Eine detaillierte Medikamentengeschichte, einschließlich rezeptfreier Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und pflanzlicher Produkte, ist unerlässlich. Das R-Verhältnis – das Verhältnis von ALT- zu ALP-Erhöhungen – hilft bei der Unterscheidung zwischen hepatozellulären und cholestatischen Mustern. Eine Leberbiopsie ist den Fällen vorbehalten, bei denen die Diagnose unsicher bleibt. Bei Patienten, die bekanntermaßen hepatotoxische Arzneimittel einnehmen, wird eine routinemäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen, wobei die Häufigkeit vom Risikoprofil des Wirkstoffs abhängt.
Prävention und Management beginnen mit der Identifizierung und Bekämpfung des Täters. N-Acetylcystein ist das spezifische Gegenmittel gegen Paracetamol-Hepatotoxizität und ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von acht bis zehn Stunden nach einer Überdosierung verabreicht wird. Die unterstützende Pflege umfasst die Wiederbelebung von Flüssigkeiten, Ernährungsunterstützung und die Behandlung von Komplikationen wie Koagulopathie und Enzephalopathie. Bei Patienten, bei denen es trotz maximaler medizinischer Behandlung zu einem akuten Leberversagen kommt, kann eine Lebertransplantation erforderlich sein. Zu den Präventionsstrategien gehören eine angemessene Dosierung, die Vermeidung gleichzeitiger hepatotoxischer Wirkstoffe und die Aufklärung des Patienten über die Anzeichen einer Leberschädigung.
