Die Neurochemie untersucht die molekularen Mechanismen der neuronalen Funktion, der Neurotransmittersynthese und -signalübertragung sowie die biochemischen Grundlagen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen.

Neurotransmittersynthese

Acetylcholin wird aus Cholin und Acetyl-CoA durch die Cholinacetyltransferase synthetisiert. Es wird an der neuromuskulären Endplatte und im zentralen Nervensystem freigesetzt, wo es Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Erregung reguliert. Die Acetylcholinesterase hydrolysiert Acetylcholin schnell im synaptischen Spalt. Organophosphat-Insektizide und Nervengifte hemmen die Acetylcholinesterase und verursachen eine excessive cholinerge Stimulation.

Die Katecholamin-Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin werden aus Tyrosin synthetisiert. Die Tyrosinhydroxylase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym. Dopamin ist an der Bewegungskontrolle, Belohnung und Motivation beteiligt. Der Verlust von Dopaminneuronen in der Substantia nigra verursacht die Parkinson-Krankheit. Antipsychotika blockieren Dopamin-D2-Rezeptoren. Noradrenalin reguliert Erregung, Aufmerksamkeit und Stressreaktionen.

Serotonin wird aus Tryptophan synthetisiert und reguliert Stimmung, Appetit, Schlaf und Schmerz. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind Mittel der ersten Wahl bei Depressionen. Gamma-Aminobuttersäure ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter, der aus Glutamat synthetisiert wird. Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter, und eine übermäßige glutamaterge Signalübertragung verursacht Exzitotoxizität.

Synaptische Übertragung

Ein an der präsynaptischen Endigung eintreffendes Aktionspotential öffnet spannungsgesteuerte Kalziumkanäle. Der Kalziumeinstrom löst die Fusion synaptischer Vesikel mit der präsynaptischen Membran aus und setzt Neurotransmitter in den synaptischen Spalt frei. SNARE-Proteine einschließlich Synaptobrevin, SNAP-25 und Syntaxin vermitteln die Vesikelfusion. Botulinum- und Tetanustoxine spalten SNARE-Proteine und blockieren die Neurotransmitterfreisetzung.

Freigesetzte Neurotransmitter binden an postsynaptische Rezeptoren. Ionotrope Rezeptoren wie AMPA-Glutamatrezeptoren und nicotinerge Acetylcholinrezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die das Membranpotential direkt verändern. Metabotrope Rezeptoren sind GPCRs, die Second-Messenger-Systeme aktivieren. Die Neurotransmitter-Signalübertragung wird durch Wiederaufnahmetransporter oder enzymatischen Abbau beendet.

Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit ist durch den fortschreitenden Verlust von Dopaminneuronen in der Substantia nigra pars compacta und die Akkumulation von alpha-Synuclein in Lewy-Körperchen gekennzeichnet. Der Dopaminmangel im Striatum verursacht die klassischen motorischen Symptome Bradykinese, Rigor, Ruhetremor und posturale Instabilität.

L-DOPA, der Vorläufer von Dopamin, bleibt die wirksamste symptomatische Behandlung. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke, im Gegensatz zu Dopamin selbst, und wird durch die aromatische Aminosäuredecarboxylase in Dopamin umgewandelt. Die gleichzeitige Gabe von Carbidopa verhindert die periphere Umwandlung und reduziert Nebenwirkungen. Die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus verbessert die motorische Funktion bei fortgeschrittener Erkrankung.

Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Demenzursache, gekennzeichnet durch extrazelluläre Amyloid-beta-Plaques und intrazelluläre neurofibrilläre Tangles aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein. Die Amyloid-Hypothese besagt, dass die A-beta-Akkumulation den Krankheitsprozess auslöst. A-beta wird durch Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins durch beta-Sekretase und gamma-Sekretase produziert. Mutationen in den APP- und Presenilin-Genen verursachen die früh einsetzende familiäre Alzheimer-Krankheit.

Die Tau-Pathologie korreliert besser mit dem kognitiven Abbau als die Amyloid-Belastung. Hyperphosphoryliertes Tau dissoziiert von Mikrotubuli und aggregiert zu paarigen helikalen Filamenten, die neurofibrilläre Tangles bilden. Oxidativer Stress, Neuroinflammation und mitochondriale Dysfunktion tragen zum neuronalen Verlust bei. Aktuelle Behandlungen bieten symptomatischen Nutzen, verlangsamen aber nicht das Fortschreiten der Krankheit. Anti-Amyloid-Antikörper wie Lecanemab verlangsamen den kognitiven Abbau moderat.

Schizophrenie

Schizophrenie ist eine schwere psychiatrische Erkrankung mit Positivsymptomen, Negativsymptomen und kognitiver Beeinträchtigung. Die Dopamin-Hypothese besagt, dass eine hyperaktive mesolimbische Dopaminübertragung Positivsymptome verursacht, während eine hypofrontale Dopaminübertragung zu Negativ- und kognitiven Symptomen beiträgt. Antipsychotika blockieren D2-Rezeptoren, wobei die Wirksamkeit mit der D2-Rezeptor-Besetzung zusammenhängt.

Auch die Glutamat-Dysfunktion trägt zur Pathophysiologie der Schizophrenie bei. NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Phencyclidin und Ketamin erzeugen schizophrenieähnliche Symptome. Eine abnormale NMDA-Rezeptorfunktion an GABAergen Interneuronen könnte kortikale Glutamat-Neurone enthemmen und Exzitotoxizität sowie synaptische Dysfunktion verursachen.

Depression

Die schwere depressive Störung ist mit Veränderungen in den monoaminergen Neurotransmittersystemen verbunden. Die Monoamin-Hypothese besagt, dass Serotonin-, Noradrenalin- und Dopaminmangel depressive Symptome verursachen. Die meisten Antidepressiva verstärken die monoaminerge Signalübertragung durch Hemmung der Wiederaufnahme oder des Abbaus.

Die neurotrophe Hypothese besagt, dass ein reduzierter brain-derived neurotrophic factor zur Depression beiträgt. Stress reduziert die BDNF-Expression im Hippocampus, während eine Antidepressiva-Behandlung BDNF erhöht. Ketamin, ein NMDA-Rezeptor-Antagonist, erzeugt schnelle antidepressantische Wirkungen durch verstärkte AMPA-Rezeptor-Signalübertragung und BDNF-Freisetzung.

Schlaganfall und Exzitotoxizität

Der ischämische Schlaganfall entzieht den Neuronen Sauerstoff und Glukose, was zu Energieversagen, Verlust der Ionenhomöostase und Membrandepolarisation führt. Glutamat wird in übermäßigen Mengen freigesetzt, und eine beeinträchtigte Wiederaufnahme verlängert seine Anwesenheit im synaptischen Spalt. Die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ermöglicht einen massiven Kalziumeinstrom.

Die Kalziumüberladung aktiviert Proteasen, Lipasen und Endonukleasen, die zelluläre Strukturen schädigen. Reaktive Sauerstoffspezies werden erzeugt, und die Mitochondrien durchlaufen einen Permeabilitätsübergang. Die Kombination von Exzitotoxizität, oxidativem Stress und Entzündung verursacht einen verzögerten neuronalen Tod in der Penumbra, dem erhaltungsfähigen Gewebe, das den Infarktkern umgibt.