Neurotoxizität bezieht sich auf nachteilige Auswirkungen chemischer Wirkstoffe auf die Struktur oder Funktion des Zentralnervensystems, des peripheren Nervensystems oder beider und stellt für viele therapeutische Wirkstoffe eine erhebliche dosislimitierende Toxizität dar. Das Nervensystem ist aufgrund seines hohen Stoffwechselbedarfs, seiner begrenzten Regenerationsfähigkeit und des Vorhandenseins spezieller Barrieren, die bestimmte Giftstoffe paradoxerweise konzentrieren können, besonders anfällig für toxische Schäden. Die neurotoxischen Wirkungen reichen von leichten, reversiblen Symptomen wie Kopfschmerzen und Schwindel bis hin zu dauerhaften, behindernden Zuständen wie peripherer Neuropathie, Enzephalopathie und Schallempfindungsschwerhörigkeit.
Schadensmechanismen unterscheiden sich je nach neurotoxischem Wirkstoff, beinhalten jedoch häufig mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress, Störung des axonalen Transports, Demyelinisierung und Exzitotoxizität. Mitochondriale Schäden beeinträchtigen die Energieproduktion in Neuronen, die stark von der oxidativen Phosphorylierung abhängig sind. Axonale Degeneration resultiert aus einer Störung des Mikrotubuli-basierten Transports, was zu einer abklingenden Neuropathie führt. Exzitotoxizität tritt auf, wenn eine übermäßige Aktivierung des Glutamatrezeptors eine Kalziumüberladung und den Tod von Neuronen verursacht. Einige Wirkstoffe erzeugen durch immunvermittelte Mechanismen Neurotoxizität, während andere die Synthese, Freisetzung oder Rezeptorbindung von Neurotransmittern beeinträchtigen.
Vinca-Alkaloide – Vincristin, Vinblastin und Vinorelbin – verursachen eine dosisabhängige periphere Neuropathie, die die häufigste dosislimitierende Toxizität dieser Arzneimittelklasse darstellt. Vincristin bindet an Tubulin und stört die Mikrotubuli-Polymerisation, was den axonalen Transport beeinträchtigt und zur axonalen Degeneration führt. Die Patienten entwickeln symmetrische sensorische und motorische Defizite, beginnend in den distalen Extremitäten, mit Verlust der tiefen Sehnenreflexe, Parästhesien und motorischer Schwäche. Charakteristisch ist das „Coasting“-Phänomen, bei dem die Neuropathie noch Wochen nach Absetzen fortschreitet. Medikamente auf Platinbasis erzeugen unterschiedliche neurotoxische Profile: Cisplatin verursacht eine überwiegend sensorische Neuropathie mit Beteiligung großer Fasern, während Oxaliplatin akute kältebedingte Parästhesien und eine chronische sensorische Neuropathie verursacht.
Isoniazid verursacht periphere Neuropathie durch Störung des Pyridoxin- (Vitamin B6)-Stoffwechsels, was zu einem Mangel an diesem essentiellen Cofaktor für die Neurotransmittersynthese führt. Das Risiko ist bei langsamen Acetylierern, unterernährten Patienten und solchen mit prädisponierenden Erkrankungen wie Diabetes oder Alkoholismus erhöht. Eine prophylaktische Pyridoxin-Supplementierung beugt dieser Komplikation wirksam vor. Antiepileptika können sowohl zentrale als auch periphere neurotoxische Wirkungen hervorrufen. Phenytoin führt bei chronischer Einnahme zu einer Degeneration des Kleinhirns und äußert sich in Ataxie, Nystagmus und Dysarthrie. Vigabatrin wird aufgrund der Netzhauttoxizität mit irreversiblen Gesichtsfeldstörungen in Verbindung gebracht.
ZNS-Toxizität äußert sich in Enzephalopathie, Krampfanfällen, Bewegungsstörungen oder kognitiven Beeinträchtigungen. Cephalosporine und Penicillin können in hohen Dosen Myoklonus und Krampfanfälle verursachen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Metronidazol führt zu einer Funktionsstörung des Kleinhirns mit Dysarthrie und Ataxie. Methotrexat kann, insbesondere bei intrathekaler Verabreichung, chemische Arachnoiditis, transversale Myelopathie und Leukoenzephalopathie verursachen. Immunsuppressive Wirkstoffe wie Ciclosporin und Tacrolimus verursachen ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), das sich mit Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfällen und charakteristischen Befunden in der Bildgebung äußert.
Ototoxizität ist eine Form der Neurotoxizität, die den achten Hirnnerv betrifft. Aminoglykosid-Antibiotika reichern sich in den Haarzellen des Innenohrs an und verursachen irreversiblen Hochfrequenzschwerhörigkeit und Vestibularstörungen. Cisplatin erzeugt eine dosisabhängige Ototoxizität durch oxidativen Stress und Apoptose der Cochlea-Haarzellen. Die genetische Anfälligkeit für Aminoglykosid-Ototoxizität ist mit einer mitochondrialen DNA-Mutation (A1555G) verbunden, die die Empfindlichkeit erhöht. Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum ototoxische Medikamente einnehmen, wird eine audiologische Überwachung empfohlen.
Diagnose und Überwachung basieren auf klinischen Untersuchungen, Nervenleitungsstudien und Elektromyographie. Quantitative sensorische Tests und vom Patienten berichtete Ergebnismessungen helfen dabei, den Fortschritt zu verfolgen. Bei ZNS-Toxizität können Neuroimaging, Elektroenzephalographie und kognitive Beurteilung angezeigt sein. Zu den präventiven Strategien gehören eine Dosisbegrenzung, der Ersatz durch weniger neurotoxische Alternativen und eine prophylaktische Ergänzung, sofern dies nachweislich unterstützt wird, beispielsweise Pyridoxin mit Isoniazid und Amifostin mit Cisplatin.
