Nukleotidanaloga sind eine wichtige Klasse von Therapeutika, die in die Nukleinsäuresynthese eingreifen. Sie sind strukturell natürlichen Nukleotiden ähnlich, enthalten aber Modifikationen, die den normalen Nukleotidstoffwechsel, die DNA-Replikation oder die RNA-Transkription stören.
Wirkmechanismus
Nukleotidanaloga sind Prodrugs, die eine intrazelluläre Aktivierung zu ihren Triphosphatformen benötigen. Zelluläre Kinasen phosphorylieren das Nukleosid-Analogon sequentiell zum Monophosphat, Diphosphat und Triphosphat. Das Triphosphat ist die aktive Spezies, die mit natürlichen Nukleotiden um den Einbau durch DNA- oder RNA-Polymerasen konkurriert, ähnlich wie dNTPs in der PCR verwendet werden.
Nach dem Einbau kann das Analogon die weitere Kettenverlängerung blockieren, insbesondere wenn ihm eine 3’-Hydroxylgruppe fehlt. Kettenterminatoren wie Aciclovir und Azidothymidin sind obligate Kettenterminatoren, da ihnen die für die Phosphodiesterbindungsbildung benötigte 3’-Hydroxylgruppe fehlt, ein Prinzip, das auch in der DNA-Sequenzierung genutzt wird. Andere Analoga werden intern eingebaut, verursachen aber Stopps, Fehlpaarungen oder veränderte DNA-Strukturen, die Apoptose auslösen.
Krebsmedikamente
Antimetaboliten, die auf die Nukleotidsynthese abzielen, gehörten zu den ersten wirksamen Chemotherapeutika. Methotrexat hemmt die Dihydrofolat-Reduktase, depletiert Tetrahydrofolat und blockiert die Thymidylat- und Purinsynthese. Es wird bei Leukämie, Lymphom und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Pemetrexed ist ein neueres Antifolat, das auch die Thymidylat-Synthase hemmt.
5-Fluorouracil wird in FUTP umgewandelt, das in RNA eingebaut wird und die RNA-Prozessierung stört, sowie in FdUMP, das einen stabilen ternären Komplex mit der Thymidylat-Synthase bildet und die dTMP-Synthese hemmt. Capecitabin ist ein orales Prodrug von 5-FU. Diese Medikamente behandeln kolorektale, Brust- und andere Krebserkrankungen. Cytarabin ist ein Cytidin-Analogon, das bei akuter myeloischer Leukämie eingesetzt wird. Gemcitabin, ein difluoridiertes Desoxycytidin-Analogon, behandelt Pankreas-, Lungen- und Eierstockkrebs. Fludarabin, ein Purin-Analogon, wird bei chronischer lymphatischer Leukämie eingesetzt.
Virostatika
Nukleosidanaloga sind das Rückgrat der antiviralen Therapie gegen Herpesviren, HIV und Hepatitisviren. Aciclovir, phosphoryliert durch die HSV-Thymidin-Kinase, ist ein hochselektiver Inhibitor von Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren. Ganciclovir wird gegen Cytomegalievirus eingesetzt. Valaciclovir ist das orale Prodrug von Aciclovir.
Für HIV waren Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren die erste Klasse von antiretroviralen Medikamenten. Zidovudin war das erste zugelassene HIV-Medikament. Tenofovir, ein Nukleotid-Analogon, ist ein Eckpfeiler der aktuellen HIV-Therapie. Diese Medikamente sind obligate Kettenterminatoren, da ihnen die 3’-Hydroxylgruppe fehlt. Sie werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Klassen eingesetzt, um Resistenzen zu verhindern.
Für Hepatitis B sind Entecavir und Tenofovir Erstlinientherapeutika. Für Hepatitis C war Sofosbuvir, ein Uridin-Nukleotid-Analogon, ein Durchbruch und erzielt in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln Heilungsraten von über 95 %. Remdesivir, ein Adenosin-Analogon, wurde während der COVID-19-Pandemie gegen SARS-CoV-2 eingesetzt.
Resistenzmechanismen
Resistenzen gegen Nukleotidanaloga entwickeln sich durch mehrere Mechanismen. Mutationen in der Zielpolymerase reduzieren die Analogonbindung bei gleichbleibendem Einbau natürlicher Nukleotide. Die M184V-Mutation in der HIV-Reverse-Transkriptase verleiht Resistenz gegen Lamivudin. Mutationen, die die Korrekturleseaktivität erhöhen, wie bei der Herpes-simplex-Virus-DNA-Polymerase, können eingebaute Analoga entfernen. Erhöhte Expression des Zielenzyms, verminderte Aktivierung oder verstärkter Efflux können ebenfalls Resistenz verursachen.
Selektivität und Toxizität
Die Selektivität für Virus- oder Krebszellen hängt von Unterschieden in der Kinaseexpression, Polymerasespezifität und metabolischen Aktivierung ab. Die HSV-Thymidin-Kinase phosphoryliert Aciclovir viel effizienter als Wirtszellkinasen, was Selektivität verleiht. Krebszellen haben einen veränderten Nukleotidstoffwechsel, der die Analogonaktivierung erhöht.
Toxizität entsteht durch Einbau in die mitochondriale oder nukleäre DNA normaler Zellen. Mitochondriale Toxizität von NRTIs verursacht Laktatazidose, periphere Neuropathie und Lipodystrophie. Myelosuppression ist bei Krebs-Nukleosidanaloga häufig. Hand-Fuß-Syndrom tritt bei 5-FU auf. Arzneimittelwechselwirkungen können durch Konkurrenz um Aktivierungs- oder Abbauwege auftreten.
Prodrug-Strategien
Prodrug-Ansätze verbessern die orale Bioverfügbarkeit, zelluläre Aufnahme und Aktivierung. Valaciclovir ist das Valylester-Prodrug von Aciclovir mit verbesserter oraler Absorption. Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug, das Tenofovir effizienter an Zielzellen liefert. Baloxavirmarboxil ist ein Prodrug eines Cap-abhängigen Endonuklease-Inhibitors für Influenza. Diese Strategien verbessern weiterhin den therapeutischen Index von Nukleotidanaloga.
