Phospholipide und Sphingolipide sind die wichtigsten strukturellen Lipide von Membranen, und ihre Synthese, ihr Abbau und ihre Umgestaltung werden streng reguliert. Über ihre strukturellen Rollen hinaus fungieren diese Lipide auch als Signalmoleküle und Vorläufer für sekundäre Botenstoffe.
Glycerophospholipid-Synthese
Die Glycerophospholipid-Synthese findet hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum statt. Der Weg beginnt mit der Bildung von Phosphatidsäure aus Glycerol-3-phosphat und zwei Fettsäure-CoA-Molekülen. Phosphatidsäure wird durch Phosphatidat-Phosphatase in Diacylglycerin umgewandelt, und Diacylglycerin wird dann durch CDP-Diacylglycerin aktiviert oder mit CDP-Cholin oder CDP-Ethanolamin umgesetzt, um die wichtigsten Phospholipidklassen zu bilden.
Phosphatidylcholin, das häufigste Phospholipid, wird über den CDP-Cholin-Weg synthetisiert. Cholin wird durch Cholin-Kinase phosphoryliert, dann durch CTP-Phosphocholin-Cytidylyltransferase aktiviert und schließlich durch Cholin-Phosphotransferase auf Diacylglycerin übertragen. Phosphatidylethanolamin wird analog über den CDP-Ethanolamin-Weg oder durch Decarboxylierung von Phosphatidylserin synthetisiert.
Phosphatidylserin wird durch eine Basenaustauschreaktion gebildet, die die Kopfgruppe von Phosphatidylcholin oder Phosphatidylethanolamin durch Serin ersetzt. Phosphatidylinositol wird aus CDP-Diacylglycerin und Inositol synthetisiert.
Sphingolipid-Synthese
Die Sphingolipid-Synthese beginnt im ER mit der Kondensation von Palmitoyl-CoA und Serin zu 3-Ketosphinganin, katalysiert durch die Serin-Palmitoyltransferase. Dies ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. 3-Ketosphinganin wird zu Sphinganin reduziert, das dann mit einem Fettsäure-CoA acyliert wird, um Dihydroceramid zu bilden. Die Einführung einer Doppelbindung produziert Ceramid.
Ceramid ist das zentrale Schaltzentrum des Sphingolipidstoffwechsels. Es wird durch die Addition von Phosphocholin aus Phosphatidylcholin zu Sphingomyelin umgewandelt, katalysiert durch die Sphingomyelin-Synthase im Golgi. Glycosphingolipide werden durch die Addition von Zuckerresten an Ceramid gebildet. Glucosylceramid ist das einfachste Glycosphingolipid, und weitere Glycosylierung produziert komplexe Ganglioside.
Phospholipid-Abbau
Phospholipasen sind eine vielfältige Familie von Enzymen, die Phospholipide an spezifischen Esterbindungen hydrolysieren. Die Phospholipase A1 spaltet die sn-1-Fettsäure, während die Phospholipase A2 die sn-2-Fettsäure spaltet und eine freie Fettsäure sowie ein Lysophospholipid freisetzt. Die durch Phospholipase A2 freigesetzte Arachidonsäure dient als Vorläufer für Eicosanoide. Beide Produkte sind selbst bioaktiv oder können weiter metabolisiert werden. Die Phospholipase C spaltet die Phosphodiesterbindung und erzeugt Diacylglycerin und eine phosphorylierte Kopfgruppe. Die Phospholipase D hydrolysiert den terminalen Phosphatester und produziert Phosphatidsäure und die freie Kopfgruppe.
Sphingolipid-Abbau
Der Sphingolipid-Abbau erfolgt in Lysosomen durch die sequentielle Wirkung spezifischer Hydrolasen. Sphingomyelin wird durch Sphingomyelinase zu Ceramid und Phosphocholin gespalten. Ceramid wird weiter durch Ceramidase zu Sphingosin und einer freien Fettsäure abgebaut.
Defekte im Sphingolipid-Abbau verursachen lysosomale Speicherkrankheiten. Die Niemann-Pick-Krankheit resultiert aus einem Sphingomyelinase-Mangel und führt zur Ansammlung von Sphingomyelin. Der Morbus Gaucher, die häufigste lysosomale Speicherkrankheit, wird durch einen Glucocerebrosidase-Mangel verursacht. Die Tay-Sachs-Krankheit resultiert aus einem Hexosaminidase-A-Mangel und führt zur Ansammlung von GM2-Gangliosid. Die Fabry-Krankheit betrifft einen Alpha-Galactosidase-A-Mangel, und die Krabbe-Krankheit resultiert aus einem Galactocerebrosidase-Mangel.
Signalrollen
Phosphatidylinositol wird an spezifischen Positionen des Inositolrings phosphoryliert, um Phosphoinositide zu erzeugen. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat wird durch Phospholipase C gespalten, um die sekundären Botenstoffe Inositoltrisphosphat und Diacylglycerin zu produzieren. Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat, erzeugt durch PI3-Kinase, rekrutiert Signalproteine an die Plasmamembran.
Sphingolipid-Metaboliten sind ebenfalls potente Signalmoleküle. Ceramid fördert Apoptose und Zellzyklus-Arrest. Sphingosin-1-phosphat stimuliert Zellproliferation, Überleben und Migration durch spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Das Gleichgewicht zwischen Ceramid und Sphingosin-1-phosphat bestimmt vermutlich Entscheidungen über das Zellschicksal.
