Sekundäre Botenstoffe sind kleine intrazelluläre Signalmoleküle, die Signale von Zelloberflächenrezeptoren wie G-Protein-gekoppelten Rezeptoren an intrazelluläre Ziele weiterleiten und verstärken. Sie werden als Reaktion auf die Rezeptoraktivierung produziert oder freigesetzt und diffundieren, um nachgeschaltete Effektoren zu aktivieren.
Cyclisches AMP
Cyclisches AMP wird aus ATP durch die Adenylatcyclase synthetisiert, einem integralen Membranprotein, das durch G-alpha-s aktiviert und durch G-alpha-i gehemmt wird. Der cAMP-Spiegel steigt innerhalb von Sekunden nach der Rezeptoraktivierung an und wird durch Phosphodiesterasen, die cAMP zu AMP hydrolysieren, schnell wieder auf den Basalwert gebracht. Der Haupteffektor von cAMP ist die Proteinkinase A, die Serin- und Threoninreste an Zielproteinen phosphoryliert.
PKA phosphoryliert eine Vielzahl von Substraten, darunter Stoffwechselenzyme wie Phosphorylase-Kinase, hormonsensitive Lipase und Pyruvatkinase. Im Zellkern phosphoryliert PKA den Transkriptionsfaktor CREB an Serin 133, was den Koaktivator CBP rekrutiert und die Transkription von Genen aktiviert, die cAMP-Response-Elemente enthalten. EPAC-Proteine sind zusätzliche cAMP-Effektoren, die die kleine GTPase Rap1 aktivieren.
Cyclisches GMP
Cyclisches GMP wird aus GTP durch die Guanylylcyclase synthetisiert, die in membrangebundener und löslicher Form vorliegt. Die membrangebundene GC wird durch natriuretische Peptide wie das atriale natriuretische Peptid aktiviert. Die lösliche GC wird durch Stickstoffmonoxid aktiviert, das an ihre Häm-Gruppe bindet. cGMP wird durch spezifische Phosphodiesterasen hydrolysiert.
cGMP aktiviert die Proteinkinase G, die an der Relaxation der glatten Muskulatur, der Thrombozytenhemmung und der Phototransduktion beteiligte Ziele phosphoryliert. Im visuellen System bindet cGMP direkt und öffnet Ionenkanäle in Stäbchen-Photorezeptoren. Der cGMP-Signalweg wird durch Medikamente wie Sildenafil angegriffen, das die cGMP-spezifische PDE5 hemmt und die NO-vermittelte Vasodilatation verlängert.
Calcium
Calcium ist einer der vielseitigsten sekundären Botenstoffe und reguliert Prozesse von der Muskelkontraktion bis zur Genexpression. Die cytoplasmatische Calciumkonzentration wird in Ruhe bei etwa 100 Nanomol gehalten, mehr als 10.000-fach niedriger als die extrazelluläre Konzentration. Dieser steile Gradient ermöglicht einen schnellen Calciumeinstrom durch geöffnete Kanäle.
Calciumsignale werden durch zwei Mechanismen erzeugt. Der Einstrom aus dem extrazellulären Raum erfolgt durch spannungsgesteuerte Calciumkanäle, ligandengesteuerte Kanäle und speichergesteuerte Kanäle. Die Freisetzung aus intrazellulären Speichern, hauptsächlich dem endoplasmatischen Retikulum, erfolgt durch IP3-Rezeptoren und Ryanodinrezeptoren. Das Calciumsignal wird durch Calcium-ATPasen beendet, die Calcium zurück ins ER oder aus der Zelle pumpen.
Die Calciumwirkungen werden durch calciumbindende Proteine vermittelt. Calmodulin ist das am weitesten verbreitete, bindet vier Calciumionen und durchläuft eine Konformationsänderung, die es ihm ermöglicht, Zielproteine wie CaM-Kinasen, Calcineurin und Myosin-Leichtketten-Kinase zu aktivieren. Troponin C vermittelt die calciumausgelöste Muskelkontraktion im quergestreiften Muskel.
Inositoltrisphosphat und Diacylglycerin
IP3 und DAG werden gleichzeitig durch die Phospholipase-C-vermittelte Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat produziert. IP3 ist wasserlöslich und diffundiert zum ER, wo es an IP3-Rezeptoren bindet und die Calciumfreisetzung auslöst. Das Calciumsignal kann sich als Welle über die Zelle ausbreiten und komplexe räumlich-zeitliche Muster einschließlich Oszillationen zeigen.
DAG verbleibt in der Plasmamembran, wo es zur Rekrutierung und Aktivierung der Proteinkinase C beiträgt. PKC ist auch auf Calcium und Phosphatidylserin angewiesen. Verschiedene PKC-Isoformen haben unterschiedliche regulatorische Eigenschaften und Gewebeverteilungen. PKC phosphoryliert verschiedene Ziele, die Zellwachstum, Differenzierung, Apoptose und Sekretion regulieren.
Phosphoinositide
Phosphatidylinositol kann an den Positionen 3, 4 und 5 des Inositolrings phosphoryliert werden, um sieben verschiedene Phosphoinositid-Spezies zu erzeugen. Diese Phospholipide sind in spezifischen Membrandomänen konzentriert und dienen als Andockstellen für Proteine mit Phosphoinositid-bindenden Domänen. PIP2 ist das häufigste Phosphoinositid in der Plasmamembran. PIP3, das von PI3K erzeugt wird, rekrutiert AKT und andere PH-Domänen-haltige Proteine. Phosphoinositid-Phosphatasen wie PTEN und SHIP regulieren die PI3K-Signalisierung negativ.
Stickstoffmonoxid
Stickstoffmonoxid ist ein einzigartiger gasförmiger sekundärer Botenstoff, der aus Arginin durch die Stickstoffmonoxid-Synthase synthetisiert wird. Es diffundiert frei durch Membranen und kann nicht gespeichert werden. NO aktiviert die lösliche Guanylylcyclase durch Bindung an ihr Hämeisen und erhöht die cGMP-Produktion. Die NO-Signalisierung wird durch Diffusion von den Zielen weg und durch Reaktion mit Hämoglobin beendet. NO vermittelt Vasodilatation, Neurotransmission und Immunabwehr. Nitroglycerin, das bei Angina eingesetzt wird, wird in NO umgewandelt, während Sildenafil die NO-cGMP-Signalisierung verlängert.
