La neuroquímica examina los mecanismos moleculares de la función neuronal, la síntesis y señalización de neurotransmisores, y la base bioquímica de los trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Síntesis de Neurotransmisores
La acetilcolina se sintetiza a partir de colina y acetil-CoA por la colina acetiltransferasa. Se libera en la unión neuromuscular y en el sistema nervioso central, donde regula la atención, la memoria y la activación. La acetilcolinesterasa hidroliza rápidamente la acetilcolina en la hendidura sináptica. Los insecticidas organofosforados y los agentes nerviosos inhiben la acetilcolinesterasa, causando estimulación colinérgica excesiva.
Los neurotransmisores catecolamínicos dopamina, norepinefrina y epinefrina se sintetizan a partir de tirosina. La tirosina hidroxilasa es la enzima limitante. La dopamina está involucrada en el control motor, la recompensa y la motivación. La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra causa la enfermedad de Parkinson. Los fármacos antipsicóticos bloquean los receptores de dopamina D2. La norepinefrina regula la activación, la atención y las respuestas al estrés.
La serotonina se sintetiza a partir del triptófano y regula el estado de ánimo, el apetito, el sueño y el dolor. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son antidepresivos de primera línea. El ácido gamma-aminobutírico es el principal neurotransmisor inhibidor, sintetizado a partir del glutamato. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador, y la señalización glutamatérgica excesiva causa excitotoxicidad.
Transmisión Sináptica
Un potencial de acción que llega al terminal presináptico abre canales de calcio dependientes de voltaje. La entrada de calcio desencadena la fusión de vesículas sinápticas con la membrana presináptica, liberando neurotransmisores en la hendidura sináptica. Las proteínas SNARE incluyendo sinaptobrevina, SNAP-25 y sintaxina median la fusión de vesículas. Las toxinas botulínica y tetánica escinden las proteínas SNARE, bloqueando la liberación de neurotransmisores.
Los neurotransmisores liberados se unen a receptores postsinápticos. Los receptores ionotrópicos como los receptores AMPA de glutamato y los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos dependientes de ligando que alteran directamente el potencial de membrana. Los receptores metabotrópicos son GPCR que activan sistemas de segundos mensajeros. La señalización de neurotransmisores se termina mediante transportadores de recaptación o degradación enzimática.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y la acumulación de alfa-sinucleína en los cuerpos de Lewy. La deficiencia de dopamina en el cuerpo estriado causa los síntomas motores clásicos de bradicinesia, rigidez, temblor en reposo e inestabilidad postural.
La L-DOPA, el precursor de la dopamina, sigue siendo el tratamiento sintomático más efectivo. Cruza la barrera hematoencefálica, a diferencia de la dopamina misma, y se convierte en dopamina por la aminoácido aromático descarboxilasa. La coadministración con carbidopa previene la conversión periférica y reduce los efectos secundarios. La estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico mejora la función motora en la enfermedad avanzada.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, caracterizada por placas extracelulares de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares intracelulares de proteína tau hiperfosforilada. La hipótesis amiloidea propone que la acumulación de A-beta inicia el proceso de la enfermedad. A-beta se produce por escisión de la proteína precursora de amiloide por beta-secretasa y gamma-secretasa. Las mutaciones en los genes APP y presenilina causan enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano.
La patología tau se correlaciona mejor con el deterioro cognitivo que la carga amiloidea. La tau hiperfosforilada se disocia de los microtúbulos y se agrega en filamentos helicoidales apareados que forman ovillos neurofibrilares. El estrés oxidativo, la neuroinflamación y la disfunción mitocondrial contribuyen a la pérdida neuronal. Los tratamientos actuales proporcionan beneficio sintomático pero no ralentizan la progresión de la enfermedad. Los anticuerpos anti-amiloide como lecanemab ralentizan modestamente el deterioro cognitivo.
Esquizofrenia
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico severo con síntomas positivos, negativos y deterioro cognitivo. La hipótesis dopaminérgica sugiere que la transmisión dopaminérgica mesolímbica hiperactiva causa síntomas positivos, mientras que la transmisión dopaminérgica hipofrontal contribuye a los síntomas negativos y cognitivos. Los antipsicóticos bloquean los receptores D2, con eficacia relacionada con la ocupación del receptor D2.
La disfunción del glutamato también contribuye a la fisiopatología de la esquizofrenia. Los antagonistas del receptor NMDA como la fenciclidina y la ketamina producen síntomas similares a la esquizofrenia. La función anormal del receptor NMDA en las interneuronas GABAérgicas puede desinhibir las neuronas de glutamato corticales, causando excitotoxicidad y disfunción sináptica.
Depresión
El trastorno depresivo mayor se asocia con alteraciones en los sistemas de neurotransmisores monoaminérgicos. La hipótesis monoaminérgica propone que las deficiencias de serotonina, norepinefrina y dopamina causan síntomas depresivos. La mayoría de los antidepresivos mejoran la señalización monoaminérgica inhibiendo la recaptación o degradación.
La hipótesis neurotrófica propone que la reducción del factor neurotrófico derivado del cerebro contribuye a la depresión. El estrés reduce la expresión de BDNF en el hipocampo, mientras que el tratamiento antidepresivo aumenta el BDNF. La ketamina, un antagonista del receptor NMDA, produce efectos antidepresivos rápidos a través de la mejora de la señalización del receptor AMPA y la liberación de BDNF.
Accidente Cerebrovascular y Excitotoxicidad
El accidente cerebrovascular isquémico priva a las neuronas de oxígeno y glucosa, causando fallo energético, pérdida de la homeostasis iónica y despolarización de la membrana. El glutamato se libera en cantidades excesivas, y la recaptación deficiente prolonga su presencia en la sinapsis. La sobreactivación de los receptores NMDA permite una entrada masiva de calcio.
La sobrecarga de calcio activa proteasas, lipasas y endonucleasas que dañan las estructuras celulares. Se generan especies reactivas de oxígeno, y las mitocondrias experimentan transición de permeabilidad. La combinación de excitotoxicidad, estrés oxidativo e inflamación causa muerte neuronal retardada en la penumbra, el tejido salvable que rodea el núcleo del infarto.
