El análisis no compartimental (NCA) es un enfoque independiente del modelo para analizar datos farmacocinéticos que no asume una estructura compartimental específica. A diferencia del modelado compartimental, que requiere ajustar los datos a un modelo matemático predefinido, el NCA deriva parámetros farmacocinéticos directamente de la curva de concentración-tiempo utilizando integración numérica y teoría de momentos estadísticos. Las agencias reguladoras prefieren ampliamente este enfoque para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia porque hace menos suposiciones y proporciona estimaciones de parámetros sólidas y reproducibles.

Cálculo del área bajo la curva

El parámetro fundamental en NCA es el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), que representa la exposición sistémica total al fármaco a lo largo del tiempo. El AUC se calcula utilizando la regla trapezoidal lineal, donde el área entre mediciones de concentración consecutivas se aproxima como un trapezoide. Para el intervalo del tiempo t1 al t2, el área es igual al promedio de las concentraciones en los dos puntos temporales multiplicado por la diferencia horaria.

El AUC total desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-inf) se calcula como la suma del AUC desde el tiempo cero hasta la última concentración medible (AUC0-última) más el área extrapolada desde el último momento hasta el infinito. La porción extrapolada se calcula como la última concentración medida dividida por la constante de velocidad de eliminación terminal (lambda z). Idealmente, la contribución del área extrapolada debería ser inferior al 20% del AUC total para garantizar una estimación confiable de los parámetros.

Área bajo la curva del primer momento

El área bajo la curva del primer momento (AUMC) es el área bajo el producto de la concentración multiplicada por el tiempo frente al tiempo. El AUMC se calcula utilizando la misma regla trapezoidal pero aplicada a C multiplicado por t en lugar de C solo. AUMC requiere extrapolación desde el último punto de tiempo hasta el infinito: la porción extrapolada se calcula como t_last multiplicado por C_last dividido por lambda z más C_last dividido por lambda z al cuadrado.

AUMC se utiliza junto con AUC para calcular el tiempo de residencia medio (MRT): MRT es igual a AUMC dividido por AUC. MRT representa el tiempo promedio que las moléculas de un fármaco pasan en el cuerpo antes de ser eliminadas irreversiblemente. Para un bolo intravenoso, la MRT es igual a la suma del tiempo medio de absorción y el tiempo medio de tránsito a través del cuerpo.

Liquidación y Volumen de Distribución

En NCA, aclaramiento (CL) se calcula como la dosis dividida por el AUC para una administración intravenosa. Este cálculo se deriva directamente de la definición de autorización y no depende de ningún supuesto compartimental. Para la administración extravascular, el aclaramiento es igual a la dosis multiplicada por la biodisponibilidad dividida por el AUC.

El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) se calcula como el aclaramiento multiplicado por MRT. Esta relación se mantiene porque Vss es igual a CL multiplicado por MRT para una administración en bolo intravenoso. Para las vías extravasculares, Vss se calcula como CL multiplicado por MRT multiplicado por la fracción de dosis absorbida en relación con la administración intravenosa.

La vida media de eliminación terminal se calcula a partir de la constante de tasa de eliminación terminal, ya que t½ es igual a 0,693 dividido por lambda z. La constante de velocidad terminal lambda z se estima mediante regresión lineal del logaritmo natural de concentración versus tiempo durante la fase terminal. Es importante seleccionar cuidadosamente los puntos incluidos en la regresión: muy pocos puntos reducen la precisión, mientras que incluir puntos de la fase de distribución sesga la estimación.

Ventajas sobre los modelos compartimentales

NCA ofrece varias ventajas sobre el modelado compartimental. No requiere suposiciones sobre el número de compartimentos o la estructura del modelo, evitando el riesgo de especificaciones erróneas del modelo. Los cálculos están estandarizados y reproducibles, lo que proporciona resultados consistentes entre diferentes analistas y paquetes de software. NCA es particularmente adecuado para estudios con programas de muestreo relativamente escasos, donde los modelos compartimentales pueden no ser identificables.

La principal limitación de la NCA es que no proporciona información mecanicista sobre los procesos farmacocinéticos subyacentes. La NCA describe lo sucedido pero no explica por qué. Tampoco predice fácilmente los perfiles de concentración-tiempo bajo regímenes de dosificación alternativos, lo que requiere un modelo compartimental o un enfoque de modelado de base fisiológica. NCA trata la administración de cada dosis de forma independiente y no incorpora conocimientos previos sobre la farmacocinética del fármaco.

Teoría estadística del momento

NCA se basa en la teoría del momento estadístico, que trata la curva de concentración-tiempo como una distribución estadística de los tiempos de residencia de las moléculas del fármaco. El momento de orden cero es AUC, que representa la exposición total. El momento de primer orden es MRT, que representa el tiempo de residencia promedio. Existen momentos superiores, pero rara vez se utilizan en la práctica.

La principal ventaja del enfoque del momento es que separa el análisis de cualquier estructura de modelo específica. Los momentos se calculan directamente a partir de los datos observados mediante integración numérica, y los parámetros derivados (CL, Vss, MRT) son independientes del modelo, siempre que los datos caractericen adecuadamente todo el perfil de concentración-tiempo. Las agencias reguladoras de todo el mundo aceptan la NCA como el método estándar para analizar datos farmacocinéticos en ensayos clínicos y sigue siendo el enfoque analítico principal para la evaluación de la bioequivalencia y las aplicaciones de nuevos medicamentos.