Los análogos de nucleótidos son una clase importante de agentes terapéuticos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. Son estructuralmente similares a los nucleótidos naturales pero incorporan modificaciones que interrumpen el metabolismo normal de nucleótidos, la replicación del ADN o la transcripción del ARN.
Mecanismo de Acción
Los análogos de nucleótidos son profármacos que requieren activación intracelular a sus formas trifosfato. Las quinasas celulares fosforilan secuencialmente el análogo de nucleósido a monofosfato, difosfato y trifosfato. El trifosfato es la especie activa que compite con los nucleótidos naturales para la incorporación por las ADN o ARN polimerasas, similar a cómo se usan los dNTP en la PCR.
Una vez incorporado, el análogo puede bloquear la elongación adicional de la cadena, particularmente si carece de un grupo hidroxilo 3-prime. Los terminadores de cadena como el aciclovir y la azidotimidina son terminadores de cadena obligados porque carecen del hidroxilo 3-prime necesario para la formación del enlace fosfodiéster, un principio también explotado en la secuenciación de ADN. Otros análogos se incorporan internamente pero causan detención, emparejamiento incorrecto o alteración de la estructura del ADN que desencadena apoptosis.
Agentes Anticancerígenos
Los antimetabolitos dirigidos a la síntesis de nucleótidos estuvieron entre los primeros agentes quimioterapéuticos efectivos. El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa, agotando el tetrahidrofolato y bloqueando la síntesis de timidilato y purinas. Se usa en leucemia, linfoma y enfermedades autoinmunes. El pemetrexed es un antifolato más nuevo que también inhibe la timidilato sintasa.
El 5-fluorouracilo se convierte en FUTP, que se incorpora al ARN e interrumpe el procesamiento del ARN, y en FdUMP, que forma un complejo ternario estable con la timidilato sintasa e inhibe la síntesis de dTMP. La capecitabina es un profármaco oral de 5-FU. Estos fármacos tratan el cáncer colorrectal, de mama y otros. La citarabina es un análogo de citidina usado en la leucemia mieloide aguda. La gemcitabina, un análogo de desoxicitidina difluorado, trata cánceres de páncreas, pulmón y ovario. La fludarabina, un análogo de purina, se usa en la leucemia linfocítica crónica.
Agentes Antivirales
Los análogos de nucleósidos son la base de la terapia antiviral para herpesvirus, VIH y virus de la hepatitis. El aciclovir, fosforilado por la timidina quinasa del HSV, es un inhibidor altamente selectivo de los virus herpes simplex y varicela-zóster. El ganciclovir se usa para el citomegalovirus. El valaciclovir es el profármaco oral del aciclovir.
Para el VIH, los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos fueron la primera clase de fármacos antirretrovirales. La zidovudina fue el primer fármaco aprobado para el VIH. El tenofovir, un análogo de nucleótido, es un pilar de la terapia actual del VIH. Estos fármacos son terminadores de cadena obligados porque carecen del hidroxilo 3-prime. Se usan en combinación con otras clases de antirretrovirales para prevenir la resistencia.
Para la hepatitis B, el entecavir y el tenofovir son tratamientos de primera línea. Para la hepatitis C, el sofosbuvir, un análogo de nucleótido de uridina, fue un avance, logrando tasas de curación superiores al 95% cuando se combina con otros antivirales de acción directa. El remdesivir, un análogo de adenosina, se usó contra el SARS-CoV-2 durante la pandemia de COVID-19.
Mecanismos de Resistencia
La resistencia a los análogos de nucleótidos se desarrolla a través de varios mecanismos. Las mutaciones en la polimerasa diana reducen la unión del análogo mientras mantienen la incorporación de nucleótidos naturales. La mutación M184V en la transcriptasa inversa del VIH confiere resistencia a la lamivudina. Las mutaciones que aumentan la actividad de corrección de pruebas, como en la ADN polimerasa del virus del herpes simple, pueden eliminar los análogos incorporados. El aumento de la expresión de la enzima diana, la disminución de la activación o el aumento del flujo de salida también pueden causar resistencia.
Selectividad y Toxicidad
La selectividad para células virales o cancerosas depende de las diferencias en la expresión de quinasas, la especificidad de la polimerasa y la activación metabólica. La timidina quinasa del HSV fosforila el aciclovir mucho más eficientemente que las quinasas de la célula huésped, proporcionando selectividad. Las células cancerosas tienen un metabolismo de nucleótidos alterado que aumenta la activación del análogo.
La toxicidad surge de la incorporación en el ADN mitocondrial o nuclear de las células normales. La toxicidad mitocondrial de los NRTI causa acidosis láctica, neuropatía periférica y lipodistrofia. La mielosupresión es común con los análogos de nucleósidos anticancerígenos. El síndrome mano-pie ocurre con 5-FU. Pueden ocurrir interacciones farmacológicas mediante competencia por las rutas de activación o degradación.
Estrategias de Profármacos
Los enfoques de profármacos mejoran la biodisponibilidad oral, la captación celular y la activación. El valaciclovir es el profármaco éster valílico del aciclovir con mejor absorción oral. El tenofovir alafenamida es un profármaco fosfonamidato que administra tenofovir más eficientemente a las células diana. El baloxavir marboxil es un profármaco de un inhibidor de endonucleasa dependiente de caperuza para la influenza. Estas estrategias continúan mejorando el índice terapéutico de los análogos de nucleótidos.
