Los segundos mensajeros son pequeñas moléculas de señalización intracelular que retransmiten y amplifican señales desde receptores de superficie celular como los receptores acoplados a proteínas G hasta dianas intracelulares. Se producen o liberan en respuesta a la activación del receptor y se difunden para activar efectores corriente abajo.
AMP Cíclico
El AMP cíclico se sintetiza a partir de ATP por la adenilato ciclasa, una proteína integral de membrana activada por G-alfa-s e inhibida por G-alfa-i. Los niveles de AMPc aumentan segundos después de la activación del receptor y vuelven rápidamente a la línea base mediante fosfodiesterasas que hidrolizan AMPc a AMP. El efector principal del AMPc es la proteína quinasa A, que fosforila residuos de serina y treonina en proteínas diana.
La PKA fosforila una amplia gama de sustratos, incluyendo enzimas metabólicas como la fosforilasa quinasa, la lipasa sensible a hormonas y la piruvato quinasa. En el núcleo, la PKA fosforila el factor de transcripción CREB en serina 133, que recluta el coactivador CBP y activa la transcripción de genes que contienen elementos de respuesta a AMPc. Las proteínas intercambiadoras activadas por AMPc son efectores adicionales de AMPc que activan la pequeña GTPasa Rap1.
GMP Cíclico
El GMP cíclico se sintetiza a partir de GTP por la guanilil ciclasa, que existe en formas unidas a membrana y solubles. La GC unida a membrana es activada por péptidos natriuréticos como el péptido natriurético auricular. La GC soluble es activada por óxido nítrico, que se une a su grupo hemo. El cGMP es hidrolizado por fosfodiesterasas específicas.
El cGMP activa la proteína quinasa G, que fosforila dianas involucradas en la relajación del músculo liso, la inhibición plaquetaria y la fototransducción. En el sistema visual, el cGMP se une directamente y abre canales iónicos en los fotorreceptores de bastón. La ruta de señalización de cGMP es el objetivo de fármacos como el sildenafil, que inhibe la PDE5 específica de cGMP, prolongando la vasodilatación mediada por NO.
Calcio
El calcio es uno de los segundos mensajeros más versátiles, regulando procesos desde la contracción muscular hasta la expresión génica. La concentración de calcio citoplasmático se mantiene alrededor de 100 nanomolar en reposo, más de 10,000 veces menor que la concentración extracelular. Este empinado gradiente permite una rápida entrada de calcio a través de canales abiertos.
Las señales de calcio se generan por dos mecanismos. La entrada desde el espacio extracelular ocurre a través de canales de calcio dependientes de voltaje, canales dependientes de ligando y canales operados por almacenes. La liberación desde depósitos intracelulares, principalmente el retículo endoplasmático, ocurre a través de receptores de IP3 y receptores de rianodina. La señal de calcio se termina mediante ATPasas de calcio que bombean calcio de vuelta al RE o fuera de la célula.
Los efectos del calcio son mediados por proteínas de unión a calcio. La calmodulina es la más ubicua, uniendo cuatro iones de calcio y experimentando un cambio conformacional que le permite activar proteínas diana incluyendo quinasas CaM, calcineurina y quinasa de cadena ligera de miosina. La troponina C media la contracción muscular desencadenada por calcio en el músculo estriado.
Inositol Trisfosfato y Diacilglicerol
IP3 y DAG se producen simultáneamente por la escisión mediada por fosfolipasa C del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato. IP3 es soluble en agua y se difunde al RE, donde se une a los receptores de IP3 y desencadena la liberación de calcio. La señal de calcio puede propagarse como ondas a través de la célula y mostrar patrones espacio-temporales complejos incluyendo oscilaciones.
DAG permanece en la membrana plasmática, donde ayuda a reclutar y activar la proteína quinasa C. La PKC también depende de calcio y fosfatidilserina. Diferentes isoformas de PKC tienen distintas propiedades reguladoras y distribuciones tisulares. La PKC fosforila diversas dianas que regulan el crecimiento, diferenciación, apoptosis y secreción celular.
Fosfoinosítidos
El fosfatidilinositol puede fosforilarse en las posiciones 3, 4 y 5 del anillo de inositol para generar siete especies diferentes de fosfoinosítidos. Estos fosfolípidos se concentran en dominios de membrana específicos y sirven como sitios de anclaje para proteínas con dominios de unión a fosfoinosítidos. PIP2 es el fosfoinosítido más abundante en la membrana plasmática. PIP3, generado por PI3K, recluta AKT y otras proteínas que contienen dominio PH. Las fosfatasas de fosfoinosítidos como PTEN y SHIP regulan negativamente la señalización de PI3K.
Óxido Nítrico
El óxido nítrico es un segundo mensajero gaseoso único sintetizado a partir de arginina por la óxido nítrico sintasa. Se difunde libremente a través de las membranas y no puede almacenarse. El NO activa la guanilil ciclasa soluble uniéndose a su hierro hemo, aumentando la producción de cGMP. La señalización de NO se termina por difusión lejos de las dianas y por reacción con hemoglobina. El NO media la vasodilatación, la neurotransmisión y la defensa inmune. La nitroglicerina usada para la angina se convierte en NO, mientras que el sildenafil prolonga la señalización NO-cGMP.
