L’absorption est le processus par lequel un médicament passe de son site d’administration à la circulation systémique. Pour qu’un médicament exerce un effet pharmacologique, il doit d’abord atteindre la circulation sanguine à des concentrations suffisantes pour produire une réponse. Les mécanismes par lesquels les médicaments traversent les membranes biologiques sont variés et dépendent des propriétés physicochimiques du médicament, de la nature de la membrane et de la présence de systèmes de transport spécialisés.
Diffusion passive
Le mécanisme d’absorption des médicaments le plus courant est la diffusion passive, dans laquelle les molécules du médicament descendent un gradient de concentration d’une zone de forte concentration à une zone de faible concentration. Ce processus ne nécessite pas d’énergie et dépend uniquement de la différence de concentration à travers la membrane. La plupart des médicaments sont des acides ou des bases faibles, et leur degré d’ionisation à un pH donné détermine leur capacité à traverser les membranes lipidiques. La forme non syndiquée est liposoluble et peut diffuser librement, tandis que la forme ionisée est hydrosoluble et piégée. Ce principe est résumé dans l’hypothèse de partition du pH, qui prédit que les médicaments acides sont mieux absorbés dans des environnements acides comme l’estomac, tandis que les médicaments basiques sont mieux absorbés dans des environnements alcalins comme l’intestin grêle.
Le taux de diffusion passive suit la loi de Fick, qui stipule que le taux est proportionnel au gradient de concentration, à la surface et au coefficient de perméabilité du médicament. L’intestin grêle, avec ses nombreuses villosités et microvillosités, offre une surface d’absorption massive, ce qui en fait le site principal de la plupart des médicaments administrés par voie orale, quel que soit leur pKa.
Diffusion facilitée et transport actif
Certains médicaments nécessitent une diffusion facilitée, un processus médié par un porteur qui ne consomme pas d’énergie mais permet de descendre un gradient de concentration à un rythme plus rapide que ne le permettrait la diffusion passive seule. Les protéines porteuses lient le médicament d’un côté de la membrane et subissent un changement de conformation pour le libérer de l’autre côté. Ce processus est saturable et sélectif, ce qui signifie que seuls les médicaments dotés de la structure moléculaire appropriée peuvent utiliser un support donné.
Le transport actif diffère en ce sens qu’il déplace les médicaments contre un gradient de concentration et nécessite de l’énergie, généralement sous forme d’adénosine triphosphate. Ce mécanisme est particulièrement important pour les médicaments qui ressemblent structurellement à des substances endogènes, comme la lévodopa, qui utilise le grand transporteur d’acides aminés neutres. Les systèmes de transport actif sont saturables, peuvent être inhibés de manière compétitive et présentent une spécificité de substrat.
Endocytose et transcytose
Pour les très grosses molécules et les médicaments macromoléculaires, l’endocytose permet de traverser les membranes cellulaires. La membrane cellulaire s’invagine pour engloutir la molécule médicamenteuse, formant une vésicule internalisée dans la cellule. Le contenu de la vésicule peut ensuite être libéré à l’intérieur de la cellule ou transporté à travers la cellule et libéré du côté opposé, un processus appelé transcytose. Ce mécanisme est pertinent pour certains médicaments peptidiques, vaccins et systèmes d’administration de médicaments ciblés tels que les nanoparticules.
Le rôle des transporteurs d’efflux
Un modulateur important de l’absorption des médicaments est le transporteur d’efflux P-glycoprotéine, présent dans la membrane apicale des cellules épithéliales intestinales. La glycoprotéine P pompe activement un large éventail de médicaments dans la lumière intestinale, limitant ainsi leur absorption. Ce transporteur est également exprimé au niveau de la barrière hémato-encéphalique, où il restreint l’entrée du médicament dans le système nerveux central. De nombreuses interactions médicamenteuses se produisent par inhibition ou induction de la glycoprotéine P, modifiant ainsi la biodisponibilité des médicaments co-administrés.
Facteurs affectant l’absorption
Plusieurs facteurs influencent l’absorption des médicaments au-delà des mécanismes de transport membranaire. Le pH gastro-intestinal varie le long du tube digestif et affecte l’ionisation des médicaments. Le taux de vidange gastrique détermine la rapidité avec laquelle un médicament atteint son site d’absorption principal dans l’intestin grêle. La nourriture dans l’estomac peut retarder la vidange gastrique, modifier le pH ou lier physiquement les médicaments, réduisant ainsi leur absorption. Le flux sanguin vers le site d’absorption est également important, car il maintient le gradient de concentration en éliminant le médicament absorbé. Les états pathologiques affectant la motilité gastro-intestinale ou l’intégrité des muqueuses peuvent modifier considérablement les profils d’absorption.
Comprendre ces mécanismes est essentiel pour prédire le comportement des médicaments, concevoir des formes posologiques efficaces et anticiper les interactions susceptibles de compromettre les résultats thérapeutiques. L’interaction entre les propriétés du médicament et les systèmes de transport biologique détermine en fin de compte si un médicament atteint une exposition systémique adéquate.
