Les infections fongiques vont des infections superficielles à dermatophytes aux mycoses invasives potentiellement mortelles chez les patients immunodéprimés. Le développement de médicaments antifongiques est un défi en raison de la nature eucaryote des cellules fongiques, qui partagent de nombreuses cibles cellulaires avec les cellules humaines, limitant les options thérapeutiques et augmentant les risques de toxicité.
Que sont les médicaments antifongiques ?
Les antifongiques sont classés selon leur mécanisme d’action et leur spectre d’activité. Les antifongiques systémiques sont utilisés pour les infections invasives, tandis que les agents topiques traitent les maladies cutanéomuqueuses. Les principales classes comprennent les azoles, les polyènes, les échinocandines, les allylamines, la flucytosine et la griséofulvine.
Classes et mécanismes de médicaments
Les azoles inhibent la lanostérol 14-alpha-déméthylase, une enzyme du cytochrome P450 nécessaire à la synthèse de l’ergostérol, perturbant ainsi l’intégrité de la membrane cellulaire fongique. Le fluconazole a une excellente biodisponibilité et une bonne activité contre les espèces de Candida, mais une activité limitée contre les moisissures. L’itraconazole a un spectre plus large, y compris Aspergillus. Le voriconazole est le traitement de première intention de l’aspergillose invasive. Le posaconazole et l’isavuconazole offrent un spectre étendu, y compris les Mucorales. Les azoles sont des inhibiteurs de substrat des enzymes CYP, provoquant d’importantes interactions médicamenteuses.
Les polyènes comprennent l’amphotéricine B et la nystatine. L’amphotéricine B lie l’ergostérol dans les membranes cellulaires fongiques, formant des pores qui provoquent des fuites d’ions et la mort cellulaire. Il possède le spectre antifongique le plus large, mais des réactions et une néphrotoxicité significatives liées à la perfusion. La nystatine est trop toxique pour une utilisation systémique et est limitée aux formulations topiques et en suspension orale.
Les échinocandines telles que la caspofungine, la micafungine et l’anidulafungine inhibent la bêta-(1,3)-D-glucane synthase, perturbant ainsi la synthèse de la paroi cellulaire fongique. Ils sont fongicides contre les espèces Candida et fongistatiques contre Aspergillus. Leur excellent profil de sécurité en fait un traitement de première intention contre les candidoses invasives.
Les allylamines, dont la terbinafine, inhibent la squalène époxydase, bloquant ainsi la synthèse de l’ergostérol plus tôt que les azoles. La terbinafine est très efficace contre les infections à dermatophytes, notamment l’onychomycose, en raison de son activité fongicide et de son affinité avec la kératine.
La flucytosine est un analogue de la pyrimidine converti en fluorouracile dans les cellules fongiques, inhibant la synthèse de l’ADN et de l’ARN. Il est toujours utilisé en association (généralement avec l’amphotéricine B) en raison du développement rapide d’une résistance en monothérapie.
La Griseofulvin lie la tubuline et perturbe la mitose fongique. Il s’accumule dans la kératine, ce qui le rend utile dans les infections dermatophytes de la peau, des cheveux et des ongles.
Utilisations thérapeutiques
La candidose superficielle répond aux azoles topiques ou à la nystatine. Les candidoses invasives sont traitées en première intention par les échinocandines. L’aspergillose invasive nécessite du voriconazole. La méningite cryptococcique associée au VIH est prise en charge par l’amphotéricine B associée à une induction de flucytosine suivie d’une consolidation par le fluconazole. Les infections dermatophytes sont traitées avec de la terbinafine topique ou systémique.
Effets indésirables
Les azoles provoquent une hépatotoxicité, un allongement de l’intervalle QT et des effets endocriniens, notamment une gynécomastie et une suppression surrénalienne, en cas d’utilisation prolongée. L’amphotéricine B provoque des réactions à la perfusion (fièvre, frissons, hypotension) et une néphrotoxicité dose-dépendante nécessitant une surveillance. Les échinocandines sont bien tolérées et entraînent de légers effets gastro-intestinaux. La terbinafine peut provoquer des troubles du goût et une hépatotoxicité rare.
Considérations cliniques clés
Les interactions médicamenteuses avec les azoles sont nombreuses et nécessitent un examen attentif des médicaments. Une surveillance thérapeutique médicamenteuse est recommandée pour le voriconazole et le posaconazole afin de garantir l’efficacité et d’éviter la toxicité. La résistance aux antifongiques est une préoccupation émergente, en particulier chez Candida auris et Aspergillus fumigatus résistant aux azoles. La prophylaxie au fluconazole ou aux échinocandines est utilisée chez les patients hématologiques à haut risque.
Conclusion
La pharmacothérapie antifongique nécessite un équilibre entre efficacité et toxicité, en particulier chez les patients immunodéprimés gravement malades. La classe des échinocandines a amélioré la sécurité du traitement des candidoses invasives, tandis que les azoles restent essentiels pour la plupart des autres infections fongiques malgré leur potentiel d’interaction.
