Les tests de sécurité préclinique évaluent la toxicité potentielle d’un nouveau médicament candidat chez des animaux de laboratoire et dans des systèmes in vitro avant que le composé ne soit administré à l’homme. Ces études sont conçues pour identifier les organes cibles de la toxicité, établir des relations dose-réponse et déterminer une dose initiale sûre pour les premiers essais cliniques chez l’homme. Les autorités réglementaires exigent un ensemble complet de mesures de sécurité préclinique dans le cadre de la soumission d’un nouveau médicament expérimental (IND) ou d’une demande d’essai clinique (CTA).

Qu’est-ce que la sécurité préclinique ?

Les tests de sécurité précliniques, également appelés évaluation de la sécurité non clinique, sont effectués conformément aux réglementations des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) pour garantir la qualité et l’intégrité des données. Le principe fondamental est que les études sur les animaux peuvent prédire la toxicité humaine avec une fiabilité suffisante pour justifier l’exposition de volontaires humains au composé expérimental. La batterie d’études requises dépend de l’indication thérapeutique, de la durée de l’administration humaine proposée et des propriétés chimiques et pharmacologiques du composé. Toutes les études doivent être terminées et rapportées avant la soumission réglementaire, et leurs résultats sont résumés dans la Brochure de l’investigateur qui accompagne les demandes d’essais cliniques.

Études de toxicité aiguë

Les études de toxicité aiguë évaluent les effets d’une dose unique du candidat-médicament, généralement administrée à des doses croissantes, afin de déterminer la dose maximale tolérée et la plage de doses mortelles. Historiquement, ces études utilisaient la dose létale médiane (DL50) comme critère d’évaluation principal, mais les directives réglementaires modernes ont remplacé la détermination de la DL50 par une approche d’augmentation de la dose qui utilise moins d’animaux. L’étude observe les animaux à la recherche de signes de toxicité, de changements de comportement et de mortalité sur une période de quatorze jours, suivis d’une autopsie macroscopique et d’un examen histopathologique des principaux organes. Les résultats des études de toxicité aiguë éclairent la gamme de doses pour les études de toxicité à doses répétées et aident à identifier les organes cibles de la toxicité.

Études de toxicité à doses répétées

Études de toxicité à doses répétées, également appelées études de toxicité subaiguë et chronique, administrent quotidiennement le candidat-médicament pendant des périodes allant de deux semaines à neuf mois, selon la durée prévue du traitement chez l’homme. Deux espèces sont normalement requises : un rongeur (généralement un rat) et un non-rongeur (généralement un chien ou un cochon miniature). Les études évaluent les signes cliniques, le poids corporel, la consommation alimentaire, l’ophtalmologie, l’électrocardiographie, la pathologie clinique (hématologie, chimie clinique, coagulation, analyse d’urine) et le poids des organes, suivis d’une histopathologie complète. Le niveau sans effet nocif observé (NOAEL) dérivé de ces études est le paramètre clé utilisé pour calculer la dose équivalente chez l’humain et la marge de sécurité pour les premiers essais chez l’homme.

Génotoxicité et cancérogénicité

Les tests de génotoxicité évaluent le potentiel du composé à causer des dommages à l’ADN, ce qui pourrait entraîner des mutations et un cancer. La batterie standard comprend un test de mutation inverse bactérienne in vitro (test d’Ames), un test de mutation cellulaire de mammifère in vitro et un test de micronoyau in vivo chez les rongeurs. Il est peu probable que les composés présentant des signaux de génotoxicité positifs soient utilisés à moins que le bénéfice thérapeutique pour une maladie potentiellement mortelle ne soit jugé supérieur au risque. Des études de cancérogénicité, généralement des essais biologiques de deux ans sur des rats et des souris, sont requises pour les médicaments destinés à un usage chronique de six mois ou plus. Ces études sont menées pendant le développement clinique plutôt qu’avant les premiers essais chez l’homme en raison de leur longue durée.

Toxicologie de la reproduction

Des études de toxicologie reproductive évaluent les effets du candidat médicament sur la fertilité, le développement embryonnaire et fœtal, ainsi que le développement pré et postnatal. La conception standard en trois segments comprend une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce (segment I) chez le rat, une étude de développement embryo-fœtal (segment II) chez le rat et le lapin, et une étude de développement pré et postnatal (segment III) chez le rat. Les femelles reçoivent des doses pendant les périodes critiques de reproduction et la progéniture est examinée pour déceler des anomalies structurelles, des troubles de la croissance et des déficits fonctionnels. Les résultats de toxicité pour la reproduction sont décrits sur l’étiquette du produit et peuvent restreindre l’utilisation du médicament chez les femmes en âge de procréer.

Pharmacologie de sécurité

Des études de pharmacologie de sécurité évaluent le potentiel du composé en termes d’effets pharmacodynamiques indésirables sur les systèmes d’organes vitaux. La batterie de base évalue les effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central et respiratoire. L’évaluation cardiovasculaire comprend généralement une étude télémétrique chez des chiens conscients mesurant la pression artérielle, la fréquence cardiaque et les paramètres électrocardiographiques, avec une attention particulière à l’allongement de l’intervalle QT médié par l’inhibition du canal hERG. L’évaluation du système nerveux central chez le rat utilise la batterie d’observation fonctionnelle (FOB) pour détecter les effets sur l’activité motrice, le comportement, la coordination et la fonction sensorielle. La fonction respiratoire est évaluée en mesurant la fréquence respiratoire, le volume courant et les gaz sanguins chez les rongeurs.

Exigences réglementaires

Les tests de sécurité préclinique sont régis par les lignes directrices du Conseil international pour l’harmonisation (ICH), en particulier ICH M3 (études de sécurité non cliniques pour les essais cliniques sur l’homme), ICH S7A (pharmacologie de sécurité), ICH S7B (sécurité cardiaque), ICH S2 (génotoxicité) et ICH S5 (toxicologie de la reproduction). Ces lignes directrices précisent le calendrier, la durée et la conception de chaque étude par rapport aux phases de développement clinique. L’acceptation réglementaire dépend également du respect des normes BPL pour la conduite des études, l’enregistrement des données et l’archivage.

Conclusion

Les tests de sécurité précliniques sont le gardien essentiel qui garantit que seuls les composés présentant un profil de sécurité acceptable entrent dans les essais sur l’homme. La batterie complète d’études pharmacologiques aiguës, à doses répétées, génétiques, reproductives et de sécurité donne aux régulateurs et aux promoteurs l’assurance que les avantages des tests chez l’homme l’emportent sur les risques prévisibles. Une évaluation approfondie de la sécurité à ce stade protège les participants aux essais cliniques et réduit la probabilité d’échecs coûteux à un stade avancé dus à une toxicité inattendue.