Las pruebas de seguridad preclínicas evalúan la toxicidad potencial de un nuevo fármaco candidato en animales de laboratorio y sistemas in vitro antes de que el compuesto se administre a humanos. Estos estudios están diseñados para identificar órganos diana de toxicidad, establecer relaciones dosis-respuesta y determinar una dosis inicial segura para los primeros ensayos clínicos en humanos. Las autoridades reguladoras exigen un paquete completo de seguridad preclínica como parte de la presentación de la Solicitud de ensayo clínico (CTA) o de un nuevo medicamento en investigación (IND).
¿Qué es la seguridad preclínica?
Las pruebas de seguridad preclínicas, también llamadas evaluación de seguridad no clínica, se llevan a cabo de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) para garantizar la calidad e integridad de los datos. El principio básico es que los estudios en animales pueden predecir la toxicidad humana con suficiente confiabilidad para justificar la exposición de voluntarios humanos al compuesto experimental. La batería de estudios necesarios depende de la indicación terapéutica, la duración de la dosificación humana propuesta y las propiedades químicas y farmacológicas del compuesto. Todos los estudios deben completarse e informarse antes de la presentación regulatoria, y sus resultados se resumen en el Folleto del investigador que acompaña a las solicitudes de ensayos clínicos.
Estudios de toxicidad aguda
Estudios de toxicidad aguda evalúan los efectos de una dosis única del fármaco candidato, generalmente administrada en dosis crecientes para determinar la dosis máxima tolerada y el rango de dosis letal. Históricamente, estos estudios utilizaron la dosis letal media (LD50) como criterio de valoración principal, pero las pautas regulatorias modernas han reemplazado la determinación de LD50 con un enfoque de escalamiento de dosis que utiliza menos animales. El estudio observa a los animales en busca de signos de toxicidad, cambios de comportamiento y mortalidad durante un período de catorce días, seguido de una necropsia macroscópica y un examen histopatológico de los órganos principales. Los resultados de los estudios de toxicidad aguda informan el rango de dosis para estudios de toxicidad de dosis repetidas y ayudan a identificar los órganos objetivo de la toxicidad.
Estudios de toxicidad de dosis repetidas
Los estudios de toxicidad de dosis repetidas, también llamados estudios de toxicidad subaguda y crónica, administran el fármaco candidato diariamente durante períodos que van de dos semanas a nueve meses, dependiendo de la duración prevista del tratamiento en humanos. Normalmente se requieren dos especies: un roedor (normalmente rata) y otro no roedor (normalmente perro o minicerdo). Los estudios evalúan los signos clínicos, el peso corporal, el consumo de alimentos, la oftalmología, la electrocardiografía, la patología clínica (hematología, química clínica, coagulación, análisis de orina) y el peso de los órganos, seguidos de una histopatología integral. El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) derivado de estos estudios es el parámetro clave utilizado para calcular la dosis equivalente en humanos y el margen de seguridad para los primeros ensayos en humanos.
Genotoxicidad y Carcinogenicidad
Las pruebas de genotoxicidad evalúan el potencial del compuesto para causar daños en el ADN, lo que podría provocar mutaciones y cáncer. La batería estándar incluye un ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames), un ensayo de mutación de células de mamíferos in vitro y una prueba de micronúcleos in vivo en roedores. Es poco probable que los compuestos que muestran señales positivas de genotoxicidad se produzcan a menos que se considere que el beneficio terapéutico para una afección potencialmente mortal supera el riesgo. Se requieren estudios de carcinogenicidad, normalmente bioensayos de dos años en ratas y ratones, para los medicamentos destinados a un uso crónico durante seis meses o más. Estos estudios se realizan durante el desarrollo clínico y no antes de los primeros ensayos en humanos debido a su larga duración.
Toxicología Reproductiva
Los estudios de toxicología reproductiva evalúan los efectos del fármaco candidato sobre la fertilidad, el desarrollo embrionario y fetal, y el desarrollo pre y posnatal. El diseño estándar de tres segmentos incluye un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano (Segmento I) en ratas, un estudio de desarrollo embriofetal (Segmento II) en ratas y conejos, y un estudio de desarrollo pre y posnatal (Segmento III) en ratas. Las hembras reciben dosis durante períodos críticos de reproducción y las crías se examinan para detectar anomalías estructurales, alteraciones del crecimiento y déficits funcionales. Los hallazgos de toxicidad reproductiva se describen en la etiqueta del producto y pueden restringir el uso del medicamento en mujeres en edad fértil.
Farmacología de seguridad
Los estudios de farmacología de seguridad evalúan el potencial del compuesto para provocar efectos farmacodinámicos indeseables en sistemas de órganos vitales. La batería central evalúa los efectos sobre los sistemas cardiovascular, nervioso central y respiratorio. La evaluación cardiovascular generalmente incluye un estudio de telemetría en perros conscientes que mide la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los parámetros electrocardiográficos, con especial atención a la prolongación del intervalo QT mediada por la inhibición del canal hERG. La evaluación del sistema nervioso central en ratas utiliza la batería de observación funcional (FOB) para detectar efectos sobre la actividad motora, el comportamiento, la coordinación y la función sensorial. La función respiratoria se evalúa midiendo la frecuencia respiratoria, el volumen corriente y los gases en sangre en roedores.
Requisitos reglamentarios
Las pruebas de seguridad preclínicas se rigen por las directrices del Consejo Internacional de Armonización (ICH), en particular ICH M3 (estudios de seguridad no clínicos para ensayos clínicos en humanos), ICH S7A (farmacología de seguridad), ICH S7B (seguridad cardíaca), ICH S2 (genotoxicidad) e ICH S5 (toxicología reproductiva). Estas pautas especifican el momento, la duración y el diseño de cada estudio en relación con las fases de desarrollo clínico. La aceptación regulatoria también depende del cumplimiento de las normas BPL para la realización de estudios, el registro y el archivo de datos.
Conclusión
Las pruebas de seguridad preclínicas son el guardián fundamental que garantiza que solo los compuestos con un perfil de seguridad aceptable entren en ensayos en humanos. La batería completa de estudios farmacológicos agudos, de dosis repetidas, genéticos, reproductivos y de seguridad brinda a los reguladores y patrocinadores la confianza de que los beneficios de las pruebas en humanos superan los riesgos previsibles. Una evaluación exhaustiva de la seguridad en esta etapa protege a los participantes en los ensayos clínicos y reduce la probabilidad de costosos fracasos en las últimas etapas debido a una toxicidad inesperada.
