Hepatotoksisitas, atau cedera hati akibat obat (DILI), adalah salah satu penyebab paling umum dari gagal hati akut di negara maju dan alasan utama kegagalan pengembangan obat dan penghentian pasca pemasaran. Hati secara unik rentan terhadap cedera toksik karena perannya yang sentral dalam metabolisme obat, aliran darahnya yang tinggi, dan lokasinya sebagai organ pertama yang terpapar zat yang diserap dari saluran pencernaan. DILI dapat meniru hampir semua bentuk penyakit hati yang terjadi secara alami dan berkisar dari peningkatan transaminase tanpa gejala hingga gagal hati fulminan yang memerlukan transplantasi.
Mekanisme cedera pada hepatotoksisitas secara umum diklasifikasikan sebagai intrinsik atau istimewa. Hepatotoksisitas intrinsik bergantung pada dosis dan dapat diprediksi, terjadi pada sebagian besar individu yang terpapar ketika dosis yang cukup tercapai. Overdosis parasetamol (asetaminofen) menunjukkan hepatotoksisitas intrinsik: metabolit toksik, NAPQI, menghabiskan glutathione hati dan berikatan secara kovalen dengan protein seluler, menyebabkan nekrosis sentrilobular. Hepatotoksisitas idiosinkratik tidak dapat diprediksi, tidak bergantung pada dosis, dan hanya terjadi pada sebagian kecil individu yang terpapar. Hal ini sering dimediasi oleh kekebalan tubuh atau terkait dengan polimorfisme genetik pada enzim metabolik. Isoniazid, asam valproat, dan amoksisilin-klavulanat merupakan penyebab DILI istimewa.
Pola cedera hati biasanya dikategorikan sebagai hepatoseluler, kolestatik, atau campuran. Cedera hepatoseluler ditandai dengan peningkatan dominan pada alanine aminotransferase (ALT) dan aspartate aminotransferase (AST), yang mencerminkan kerusakan langsung pada hepatosit. Parasetamol, isoniazid, dan statin menghasilkan pola hepatoseluler. Cedera kolestatik muncul dengan peningkatan alkali fosfatase (ALP) dan gamma-glutamyl transferase (GGT) karena gangguan aliran empedu, seperti yang terlihat pada steroid anabolik, klorpromazin, dan amoksisilin-klavulanat. Pola campuran melibatkan peningkatan aminotransferase dan enzim kolestatik. Menentukan pola cedera membantu mengidentifikasi agen penyebab dan memandu prognosis.
Agen penyebab mencakup beragam obat dan suplemen. Parasetamol adalah penyebab paling umum dari gagal hati akut di banyak negara. Isoniazid, obat antituberkulosis lini pertama, menyebabkan hepatotoksisitas pada hingga 2 persen pasien, terutama pada orang dewasa lanjut usia dan asetilator lambat. Statin menghasilkan peningkatan transaminase tanpa gejala pada sekitar 1 hingga 3 persen pengguna, meskipun kerusakan hati yang signifikan secara klinis jarang terjadi. Konsumsi alkohol kronis menyebabkan steatohepatitis, fibrosis, dan sirosis melalui toksisitas hepatosit langsung, stres oksidatif, dan aktivasi kekebalan. Suplemen herbal dan makanan, termasuk kava, ekstrak teh hijau, dan steroid anabolik, semakin diketahui sebagai penyebab DILI.
Gambaran klinis bervariasi berdasarkan mekanisme dan tingkat keparahan cedera. Hepatotoksisitas akut dapat muncul dengan gejala mual, muntah, nyeri kuadran kanan atas, penyakit kuning, urin berwarna gelap, dan koagulopati. Kasus yang parah berkembang menjadi ensefalopati hepatik, edema serebral, dan kegagalan organ multisistem. Cedera kronis mungkin tidak menunjukkan gejala selama bertahun-tahun, dengan sedikit peningkatan enzim hati yang terdeteksi secara kebetulan pada pengujian laboratorium rutin. Kombinasi penyakit kuning dan peningkatan aminotransferase – yang dikenal sebagai Hukum Hy – memperkirakan adanya risiko tinggi kerusakan hati yang fatal dan memerlukan penghentian segera obat yang dicurigai.
Diagnosis dan pemantauan bergantung pada pengukuran serial enzim hati, bilirubin, dan parameter koagulasi. Riwayat pengobatan yang terperinci, termasuk obat bebas, suplemen, dan produk herbal, sangat penting. Rasio R - rasio peningkatan ALT dan ALP - membantu membedakan pola hepatoseluler dan kolestatik. Biopsi hati dilakukan pada kasus dimana diagnosisnya masih belum pasti. Pemantauan rutin terhadap fungsi hati direkomendasikan untuk pasien yang menggunakan obat hepatotoksik, dengan frekuensi yang ditentukan oleh profil risiko obat tersebut.
Pencegahan dan pengelolaan dimulai dengan mengidentifikasi dan menghentikan agen penyebab. N-asetilsistein adalah obat penawar spesifik untuk hepatotoksisitas parasetamol dan paling efektif bila diberikan dalam waktu delapan sampai sepuluh jam setelah overdosis. Perawatan suportif meliputi resusitasi cairan, dukungan nutrisi, dan pengelolaan komplikasi seperti koagulopati dan ensefalopati. Transplantasi hati mungkin diperlukan pada pasien yang berkembang menjadi gagal hati akut meskipun telah dilakukan penatalaksanaan medis yang maksimal. Strategi pencegahan meliputi pemberian dosis yang tepat, menghindari penggunaan agen hepatotoksik secara bersamaan, dan edukasi pasien tentang tanda-tanda kerusakan hati.
