Neurokimia mengkaji mekanisme molekuler fungsi saraf, sintesis dan pensinyalan neurotransmiter, serta dasar biokimia gangguan neurologis dan psikiatri.

Sintesis Neurotransmiter

Asetilkolin disintesis dari kolin dan asetil-KoA oleh kolin asetiltransferase. Ia dilepaskan di sambungan neuromuskuler dan di sistem saraf pusat, tempat ia mengatur perhatian, memori, dan gairah. Asetilkolinesterase dengan cepat menghidrolisis asetilkolin di celah sinaps. Insektisida organofosfat dan agen saraf menghambat asetilkolinesterase, menyebabkan stimulasi kolinergik berlebihan.

Neurotransmiter katekolamin dopamin, norepinefrin, dan epinefrin disintesis dari tirosin. Tirosin hidroksilase adalah enzim pembatas laju. Dopamin terlibat dalam kontrol motorik, penghargaan, dan motivasi. Hilangnya neuron dopamin di substansia nigra menyebabkan penyakit Parkinson. Obat antipsikotik memblokir reseptor dopamin D2. Norepinefrin mengatur gairah, perhatian, dan respons stres.

Serotonin disintesis dari triptofan dan mengatur suasana hati, nafsu makan, tidur, dan nyeri. Inhibitor reuptake serotonin selektif adalah antidepresan lini pertama. Asam gamma-aminobutirat adalah neurotransmiter inhibitorik utama, disintesis dari glutamat. Glutamat adalah neurotransmiter rangsang utama, dan pensinyalan glutamatergik berlebihan menyebabkan eksitotoksisitas.

Transmisi Sinaptik

Potensial aksi yang tiba di terminal prasinaps membuka saluran kalsium berpintu tegangan. Influx kalsium memicu fusi vesikel sinaptik dengan membran prasinaps, melepaskan neurotransmiter ke celah sinaps. Protein SNARE termasuk sinaptobrevin, SNAP-25, dan sintaksin memediasi fusi vesikel. Toksin botulinum dan tetanus membelah protein SNARE, memblokir pelepasan neurotransmiter.

Neurotransmiter yang dilepaskan berikatan dengan reseptor pascasinaps. Reseptor ionotropik seperti reseptor glutamat AMPA dan reseptor asetilkolin nikotinik adalah saluran ion berpintu ligan yang secara langsung mengubah potensial membran. Reseptor metabotropik adalah GPCR yang mengaktifkan sistem pembawa pesan kedua. Pensinyalan neurotransmiter diakhiri oleh transporter reuptake atau degradasi enzimatik.

Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson ditandai dengan hilangnya progresif neuron dopamin di substansia nigra pars compacta dan akumulasi alfa-sinuklein di badan Lewy. Defisiensi dopamin di striatum menyebabkan gejala motorik klasik berupa bradikinesia, kekakuan, tremor istirahat, dan ketidakstabilan postur.

L-DOPA, prekursor dopamin, tetap menjadi pengobatan simptomatik paling efektif. Ia melintasi sawar darah-otak, tidak seperti dopamin itu sendiri, dan diubah menjadi dopamin oleh aromatik asam amino dekarboksilase. Pemberian bersama dengan karbidopa mencegah konversi perifer dan mengurangi efek samping. Stimulasi otak dalam dari nukleus subtalamikus meningkatkan fungsi motorik pada penyakit lanjut.

Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah penyebab paling umum demensia, ditandai dengan plak amiloid-beta ekstraseluler dan kusut neurofibriler intraseluler dari protein tau terhiperfosforilasi. Hipotesis amiloid mengusulkan bahwa akumulasi A-beta memulai proses penyakit. A-beta diproduksi oleh pembelahan protein prekursor amiloid oleh beta-sekretase dan gamma-sekretase. Mutasi pada gen APP dan presenilin menyebabkan penyakit Alzheimer familial onset dini.

Patologi tau berkorelasi lebih baik dengan penurunan kognitif daripada beban amiloid. Tau terhiperfosforilasi berdisosiasi dari mikrotubulus dan beragregasi menjadi filamen heliks berpasangan yang membentuk kusut neurofibriler. Stres oksidatif, neuroinflamasi, dan disfungsi mitokondria berkontribusi pada hilangnya neuron. Pengobatan saat ini memberikan manfaat simptomatik tetapi tidak memperlambat perkembangan penyakit. Antibodi anti-amiloid seperti lekanemab secara sederhana memperlambat penurunan kognitif.

Skizofrenia

Skizofrenia adalah gangguan psikiatri berat dengan gejala positif, gejala negatif, dan gangguan kognitif. Hipotesis dopamin menunjukkan bahwa transmisi dopamin mesolimbik hiperaktif menyebabkan gejala positif, sementara transmisi dopamin hipofrontal berkontribusi pada gejala negatif dan kognitif. Antipsikotik memblokir reseptor D2, dengan kemanjuran terkait dengan okupansi reseptor D2.

Disfungsi glutamat juga berkontribusi pada patofisiologi skizofrenia. Antagonis reseptor NMDA seperti fensiklidin dan ketamin menghasilkan gejala mirip skizofrenia. Fungsi reseptor NMDA abnormal pada interneuron GABAergik dapat mendisihibisi neuron glutamat kortikal, menyebabkan eksitotoksisitas dan disfungsi sinaptik.

Depresi

Gangguan depresi mayor terkait dengan perubahan sistem neurotransmiter monoamin. Hipotesis monoamin mengusulkan bahwa defisiensi serotonin, norepinefrin, dan dopamin menyebabkan gejala depresi. Sebagian besar antidepresan meningkatkan pensinyalan monoamin dengan menghambat reuptake atau degradasi.

Hipotesis neurotropik mengusulkan bahwa penurunan faktor neurotropik yang berasal dari otak berkontribusi pada depresi. Stres mengurangi ekspresi BDNF di hipokampus, sementara pengobatan antidepresan meningkatkan BDNF. Ketamin, antagonis reseptor NMDA, menghasilkan efek antidepresan cepat melalui pensinyalan reseptor AMPA yang ditingkatkan dan pelepasan BDNF.

Stroke dan Eksitotoksisitas

Stroke iskemik menghilangkan oksigen dan glukosa dari neuron, menyebabkan kegagalan energi, hilangnya homeostasis ion, dan depolarisasi membran. Glutamat dilepaskan dalam jumlah berlebihan, dan gangguan reuptake memperpanjang keberadaannya di sinaps. Aktivasi berlebihan reseptor NMDA memungkinkan influx kalsium besar-besaran.

Kelebihan kalsium mengaktifkan protease, lipase, dan endonuklease yang merusak struktur seluler. Spesies oksigen reaktif dihasilkan, dan mitokondria mengalami transisi permeabilitas. Kombinasi eksitotoksisitas, stres oksidatif, dan peradangan menyebabkan kematian neuron tertunda di penumbra, jaringan yang dapat diselamatkan di sekitar inti infark.