Analog nukleotida adalah kelas utama agen terapeutik yang mengganggu sintesis asam nukleat. Mereka secara struktural mirip dengan nukleotida alami tetapi menggabungkan modifikasi yang mengganggu metabolisme nukleotida normal, replikasi DNA, atau transkripsi RNA.
Mekanisme Aksi
Analog nukleotida adalah prodrug yang memerlukan aktivasi intraseluler ke bentuk trifosfatnya. Kinase seluler secara berurutan memfosforilasi analog nukleosida menjadi monofosfat, difosfat, dan trifosfat. Trifosfat adalah spesies aktif yang bersaing dengan nukleotida alami untuk inkorporasi oleh DNA atau RNA polimerase, mirip dengan bagaimana dNTP digunakan dalam PCR.
Setelah tergabung, analog dapat memblokir pemanjangan rantai lebih lanjut, terutama jika kekurangan gugus hidroksil 3-prime. Terminator rantai seperti asiklovir dan azidotimidin adalah terminator rantai obligat karena mereka kekurangan hidroksil 3-prime yang diperlukan untuk pembentukan ikatan fosfodiester, sebuah prinsip yang juga dieksploitasi dalam sekuensing DNA. Analog lain tergabung secara internal tetapi menyebabkan kemacetan, pasangan salah, atau struktur DNA yang berubah yang memicu apoptosis.
Agen Antikanker
Antimetabolit yang menargetkan sintesis nukleotida adalah salah satu agen kemoterapi pertama yang efektif. Metotreksat menghambat dihidrofolat reduktase, mengurangi tetrahidrofolat dan memblokir sintesis timidilat dan purin. Ini digunakan pada leukemia, limfoma, dan penyakit autoimun. Pemetreksed adalah antifolat yang lebih baru yang juga menghambat timidilat sintase.
5-Fluorourasil diubah menjadi FUTP, yang tergabung ke dalam RNA dan mengganggu pemrosesan RNA, dan menjadi FdUMP, yang membentuk kompleks terner stabil dengan timidilat sintase dan menghambat sintesis dTMP. Kapecitabin adalah prodrug oral dari 5-FU. Obat-obat ini mengobati kanker kolorektal, payudara, dan lainnya. Sitarabin adalah analog sitidin yang digunakan pada leukemia mieloid akut. Gemcitabin, analog deoksisitidin difluorinasi, mengobati kanker pankreas, paru, dan ovarium. Fludarabin, analog purin, digunakan pada leukemia limfositik kronis.
Agen Antivirus
Analog nukleosida adalah tulang punggung terapi antivirus untuk herpesvirus, HIV, dan virus hepatitis. Asiklovir, difosforilasi oleh timidin kinase HSV, adalah inhibitor yang sangat selektif dari herpes simpleks dan virus varicella-zoster. Gansiklovir digunakan untuk sitomegalovirus. Valasiklovir adalah prodrug oral asiklovir.
Untuk HIV, inhibitor reverse transkriptase nukleosida adalah kelas pertama obat antiretroviral. Zidovudin adalah obat HIV pertama yang disetujui. Tenofovir, analog nukleotida, adalah landasan terapi HIV saat ini. Obat-obat ini adalah terminator rantai obligat karena kekurangan hidroksil 3-prime. Mereka digunakan dalam kombinasi dengan kelas antiretroviral lain untuk mencegah resistensi.
Untuk hepatitis B, entekavir dan tenofovir adalah pengobatan lini pertama. Untuk hepatitis C, sofosbuvir, analog nukleotida uridin, adalah terobosan, mencapai tingkat kesembuhan lebih dari 95% bila dikombinasikan dengan antivirus kerja langsung lainnya. Remdesivir, analog adenosin, digunakan melawan SARS-CoV-2 selama pandemi COVID-19.
Mekanisme Resistensi
Resistensi terhadap analog nukleotida berkembang melalui beberapa mekanisme. Mutasi pada polimerase target mengurangi pengikatan analog sambil mempertahankan inkorporasi nukleotida alami. Mutasi M184V pada reverse transkriptase HIV memberikan resistensi terhadap lamivudin. Mutasi yang meningkatkan aktivitas proofreading, seperti pada DNA polimerase virus herpes simpleks, dapat mengeksisi analog yang tergabung. Peningkatan ekspresi enzim target, penurunan aktivasi, atau peningkatan eflluks juga dapat menyebabkan resistensi.
Selektivitas dan Toksisitas
Selektivitas untuk sel virus atau kanker tergantung pada perbedaan ekspresi kinase, spesifisitas polimerase, dan aktivasi metabolik. Timidin kinase HSV memfosforilasi asiklovir jauh lebih efisien daripada kinase sel inang, memberikan selektivitas. Sel kanker memiliki metabolisme nukleotida yang berubah yang meningkatkan aktivasi analog.
Toksisitas muncul dari inkorporasi ke dalam DNA mitokondria atau nuklir sel normal. Toksisitas mitokondria dari NRTI menyebabkan asidosis laktat, neuropati perifer, dan lipodistrofi. Mielosupresi umum terjadi dengan analog nukleosida antikanker. Sindrom tangan-kaki terjadi dengan 5-FU. Interaksi obat dapat terjadi melalui kompetisi untuk jalur aktivasi atau degradasi.
Strategi Prodrug
Pendekatan prodrug meningkatkan bioavailabilitas oral, penyerapan seluler, dan aktivasi. Valasiklovir adalah prodrug ester valil dari asiklovir dengan penyerapan oral yang lebih baik. Tenofovir alafenamida adalah prodrug fosfonamidat yang mengirimkan tenofovir lebih efisien ke sel target. Baloksavir marboksil adalah prodrug dari inhibitor endonuklease yang bergantung pada cap untuk influenza. Strategi ini terus meningkatkan indeks terapeutik analog nukleotida.
