Fosfolipid dan sfingolipid adalah lipid struktural utama membran, dan sintesis, degradasi, serta remodelingnya diatur secara ketat. Di luar peran strukturalnya, lipid ini juga berfungsi sebagai molekul pensinyalan dan prekursor untuk pembawa pesan kedua.

Sintesis Gliserofosfolipid

Sintesis gliserofosfolipid terjadi terutama di retikulum endoplasma. Jalur dimulai dengan pembentukan asam fosfatidat dari gliserol-3-fosfat dan dua molekul asil-KoA lemak. Asam fosfatidat diubah menjadi diasilgliserol oleh fosfatidat fosfatase, dan diasilgliserol kemudian diaktifkan oleh CDP-diasilgliserol atau direaksikan dengan CDP-kolin atau CDP-etanolamin untuk membentuk kelas fosfolipid utama.

Fosfatidilkolin, fosfolipid yang paling melimpah, disintesis melalui jalur CDP-kolin. Kolin difosforilasi oleh kolin kinase, kemudian diaktifkan oleh CTP-fosfokolin sitidililtransferase, dan akhirnya ditransfer ke diasilgliserol oleh kolin fosfotransferase. Fosfatidiletanolamin disintesis secara analog melalui jalur CDP-etanolamin atau dengan dekarboksilasi fosfatidilserin.

Fosfatidilserin dibentuk oleh reaksi pertukaran basa yang menggantikan gugus kepala fosfatidilkolin atau fosfatidiletanolamin dengan serin. Fosfatidilinositol disintesis dari CDP-diasilgliserol dan inositol.

Sintesis Sfingolipid

Sintesis sfingolipid dimulai di RE dengan kondensasi palmitoil-KoA dan serin untuk membentuk 3-ketosfinganin, dikatalisis oleh serin palmitoiltransferase. Ini adalah langkah pembatas laju. 3-Ketosfinganin direduksi menjadi sfinganin, yang kemudian diasilasi dengan asil-KoA lemak untuk membentuk dihidroseramida. Introduksi ikatan rangkap menghasilkan seramida.

Seramida adalah hub sentral metabolisme sfingolipid. Ini diubah menjadi sfingomielin dengan penambahan fosfokolin dari fosfatidilkolin, dikatalisis oleh sfingomielin sintase di Golgi. Glikosfingolipid dibentuk dengan penambahan residu gula ke seramida. Glukosilseramida adalah glikosfingolipid paling sederhana, dan glikosilasi lebih lanjut menghasilkan ganglioside kompleks.

Degradasi Fosfolipid

Fosfolipase adalah keluarga enzim yang beragam yang menghidrolisis fosfolipid pada ikatan ester spesifik. Fosfolipase A1 membelah asam lemak sn-1, sementara fosfolipase A2 membelah asam lemak sn-2, melepaskan asam lemak bebas dan lisofosfolipid. Asam arakidonat yang dilepaskan oleh fosfolipase A2 berfungsi sebagai prekursor untuk eikosanoid. Kedua produk tersebut sendiri bioaktif atau dapat dimetabolisme lebih lanjut. Fosfolipase C membelah ikatan fosfodiester, menghasilkan diasilgliserol dan gugus kepala terfosforilasi. Fosfolipase D menghidrolisis ester fosfat terminal, menghasilkan asam fosfatidat dan gugus kepala bebas.

Degradasi Sfingolipid

Degradasi sfingolipid terjadi di lisosom melalui aksi sekuensial hidrolase spesifik. Sfingomielin dibelah oleh sfingomielinase untuk menghasilkan seramida dan fosfokolin. Seramida lebih lanjut dipecah oleh seramidase menjadi sfingosin dan asam lemak bebas.

Cacat dalam degradasi sfingolipid menyebabkan penyakit penyimpanan lisosom. Penyakit Niemann-Pick disebabkan oleh defisiensi sfingomielinase, menyebabkan akumulasi sfingomielin. Penyakit Gaucher, penyakit penyimpanan lisosom yang paling umum, disebabkan oleh defisiensi glukoserebrosidase. Penyakit Tay-Sachs disebabkan oleh defisiensi heksosaminidase A, yang menyebabkan akumulasi ganglioside GM2. Penyakit Fabry melibatkan defisiensi alfa-galaktosidase A, dan penyakit Krabbe disebabkan oleh defisiensi galaktoserebrosidase.

Peran Pensinyalan

Fosfatidilinositol difosforilasi pada posisi spesifik pada cincin inositol untuk menghasilkan fosfoinositida. Fosfatidilinositol 4,5-bifosfat dibelah oleh fosfolipase C untuk menghasilkan pembawa pesan kedua inositol trifosfat dan diasilgliserol. Fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat, yang dihasilkan oleh PI3-kinase, merekrut protein pensinyalan ke membran plasma.

Metabolit sfingolipid juga merupakan molekul pensinyalan yang kuat. Seramida mempromosikan apoptosis dan penangkapan siklus sel. Sfingosin-1-fosfat merangsang proliferasi sel, kelangsungan hidup, dan migrasi melalui reseptor G protein-coupled spesifik. Keseimbangan antara seramida dan sfingosin-1-fosfat dianggap menentukan keputusan nasib sel.