O colesterol é um esterol essencial que modula a fluidez da membrana e serve como precursor para ácidos biliares, hormônios esteroides e vitamina D. Seu metabolismo é estritamente regulado para manter a homeostase do colesterol celular, pois tanto o excesso quanto a deficiência podem ter consequências graves.

Estrutura do Colesterol

O colesterol consiste em um sistema de anéis ciclopentanoperidrofenantreno tetracíclico com um grupo hidroxila na posição 3, uma ligação dupla entre os carbonos 5 e 6 e uma cadeia lateral isooctil de oito carbonos na posição 17. O grupo hidroxila torna o colesterol anfipático, orientando-o nas membranas com o grupo hidroxila na interface aquosa.

Biossíntese do Colesterol

A síntese do colesterol ocorre principalmente no fígado e começa com acetil-CoA, um metabólito central na oxidação e síntese de ácidos graxos. A via envolve quatro estágios. Primeiro, três moléculas de acetil-CoA são condensadas para formar mevalonato através da ação da HMG-CoA sintase e HMG-CoA redutase. A HMG-CoA redutase catalisa a etapa limitante e é o alvo das estatinas. Segundo, o mevalonato é convertido nas unidades de isopreno ativadas isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato. Terceiro, seis unidades de isopreno se condensam para formar esqualeno, uma molécula linear de 30 carbonos. Quarto, o esqualeno cicliza para formar a estrutura do anel esteroide, que é modificada através de várias etapas para produzir colesterol.

Regulação da Síntese do Colesterol

A síntese do colesterol é regulada principalmente no nível da atividade da HMG-CoA redutase, através de múltiplos mecanismos. Níveis elevados de colesterol diminuem a transcrição do gene da HMG-CoA redutase reduzindo os níveis nucleares dos fatores de transcrição SREBP. O colesterol também promove a degradação da proteína HMG-CoA redutase e inibe sua atividade através da fosforilação. A insulina aumenta a síntese do colesterol, enquanto o glucagon a inibe.

Síntese de Ácidos Biliares

O fígado converte colesterol em ácidos biliares, a principal via de eliminação do colesterol do corpo. A enzima limitante é a colesterol 7-alfa-hidroxilase, que adiciona um grupo hidroxila ao anel esteroide. Os ácidos biliares são conjugados com glicina ou taurina para formar sais biliares, que são secretados na bile e armazenados na vesícula biliar. Os sais biliares emulsificam as gorduras dietéticas no intestino delgado, facilitando sua digestão e absorção.

Síntese de Hormônios Esteroides

O colesterol é o precursor de todos os hormônios esteroides. A pregnenolona é formada por clivagem da cadeia lateral e serve como composto parental para todos os outros hormônios esteroides. Estes incluem mineralocorticoides como a aldosterona, que regulam o equilíbrio de sal e água, glicocorticoides como o cortisol, que regulam o metabolismo e a função imune, e hormônios sexuais incluindo andrógenos, estrógenos e progestinas.

Síntese de Vitamina D

O 7-desidrocolesterol, um derivado do colesterol, é convertido em colecalciferol na pele mediante exposição à luz ultravioleta. O colecalciferol é então hidroxilado no fígado para 25-hidroxicelecalciferol e no rim para a forma ativa, 1,25-di-hidroxicolecalciferol, que regula o metabolismo do cálcio e fosfato.

Distúrbios do Metabolismo do Colesterol

A hipercolesterolemia familiar resulta de mutações no receptor de LDL, levando a níveis elevados de colesterol no sangue e aterosclerose prematura. A sitosterolemia é um distúrbio raro de aumento da absorção intestinal e diminuição da excreção biliar de esteróis vegetais e colesterol. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é causada por um defeito na 7-desidrocolesterol redutase, resultando em redução da síntese de colesterol e múltiplas anormalidades do desenvolvimento.