Cholesterin ist ein essentielles Sterol, das die Membranfluidität moduliert und als Vorläufer für Gallensäuren, Steroidhormone und Vitamin D dient. Sein Stoffwechsel wird streng reguliert, um die zelluläre Cholesterinhomöostase aufrechtzuerhalten, da sowohl Überschuss als auch Mangel schwerwiegende Folgen haben können.

Cholesterinstruktur

Cholesterin besteht aus einem tetracyclischen Cyclopentanoperhydrophenanthren-Ringsystem mit einer Hydroxylgruppe an Position 3, einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffen 5 und 6 und einer achtkohligen Isooctyl-Seitenkette an Position 17. Die Hydroxylgruppe macht Cholesterin amphipathisch und orientiert es in Membranen mit der Hydroxylgruppe an der wässrigen Grenzfläche.

Cholesterinbiosynthese

Die Cholesterinsynthese findet hauptsächlich in der Leber statt und beginnt mit Acetyl-CoA, einem zentralen Metaboliten in der Fettsäureoxidation und -synthese. Der Weg umfasst vier Stufen. Zunächst werden drei Moleküle Acetyl-CoA durch die Wirkung der HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat kondensiert. Die HMG-CoA-Reduktase katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt und ist das Ziel von Statin-Medikamenten. Zweitens wird Mevalonat in die aktivierten Isopren-Einheiten Isopentenylpyrophosphat und Dimethylallylpyrophosphat umgewandelt. Drittens kondensieren sechs Isopren-Einheiten zu Squalen, einem linearen 30-Kohlenstoff-Molekül. Viertens cyclisiert Squalen zur Steroidringstruktur, die durch mehrere Schritte weiter modifiziert wird, um Cholesterin zu ergeben.

Regulation der Cholesterinsynthese

Die Cholesterinsynthese wird hauptsächlich auf der Ebene der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität durch mehrere Mechanismen reguliert. Hohe Cholesterinspiegel verringern die Transkription des HMG-CoA-Reduktase-Gens, indem sie die nukleären Spiegel der SREBP-Transkriptionsfaktoren reduzieren. Cholesterin fördert auch den Abbau des HMG-CoA-Reduktase-Proteins und hemmt seine Aktivität durch Phosphorylierung. Insulin erhöht die Cholesterinsynthese, während Glucagon sie hemmt.

Gallensäuresynthese

Die Leber wandelt Cholesterin in Gallensäuren um, den Hauptweg der Cholesterinausscheidung aus dem Körper. Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym ist die Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase, die eine Hydroxylgruppe an den Steroidring anfügt. Gallensäuren werden mit Glycin oder Taurin konjugiert, um Gallensalze zu bilden, die in die Galle sezerniert und in der Gallenblase gespeichert werden. Gallensalze emulgieren Nahrungsfette im Dünndarm und erleichtern so deren Verdauung und Absorption.

Steroidhormonsynthese

Cholesterin ist der Vorläufer aller Steroidhormone. Pregnenolon wird durch Seitenkettenspaltung gebildet und dient als Stammverbindung für alle anderen Steroidhormone. Dazu gehören Mineralocorticoide wie Aldosteron, die den Salz- und Wasserhaushalt regulieren, Glucocorticoide wie Cortisol, die den Stoffwechsel und die Immunfunktion regulieren, sowie Sexualhormone wie Androgene, Östrogene und Gestagene.

Vitamin-D-Synthese

7-Dehydrocholesterin, ein Cholesterinderivat, wird in der Haut bei Einwirkung von ultraviolettem Licht in Cholecalciferol umgewandelt. Cholecalciferol wird dann in der Leber zu 25-Hydroxycholecalciferol und in der Niere zur aktiven Form, 1,25-Dihydroxycholecalciferol, hydroxyliert, die den Calcium- und Phosphatstoffwechsel reguliert.

Erkrankungen des Cholesterinstoffwechsels

Die familiäre Hypercholesterinämie resultiert aus Mutationen im LDL-Rezeptor, was zu erhöhtem Blutcholesterin und vorzeitiger Atherosklerose führt. Die Sitosterolämie ist eine seltene Störung mit erhöhter intestinaler Absorption und verminderter biliärer Ausscheidung von Pflanzensterolen und Cholesterin. Das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom wird durch einen Defekt der 7-Dehydrocholesterin-Reduktase verursacht, was zu verminderter Cholesterinsynthese und multiplen Entwicklungsanomalien führt.