Kolesterol adalah sterol esensial yang memodulasi fluiditas membran dan berfungsi sebagai prekursor untuk asam empedu, hormon steroid, dan vitamin D. Metabolisme kolesterol diatur secara ketat untuk mempertahankan homeostasis kolesterol seluler, karena kelebihan dan kekurangan dapat memiliki konsekuensi serius.
Struktur Kolesterol
Kolesterol terdiri dari sistem cincin siklopentanoperhidrofenantrena tetrasiklik dengan gugus hidroksil pada posisi 3, ikatan rangkap antara karbon 5 dan 6, dan rantai samping isooktil delapan karbon pada posisi 17. Gugus hidroksil membuat kolesterol bersifat amfipatik, mengarahkannya di membran dengan gugus hidroksil pada antarmuka akuatik.
Biosintesis Kolesterol
Sintesis kolesterol terjadi terutama di hati dan dimulai dengan asetil-KoA, metabolit sentral dalam oksidasi dan sintesis asam lemak. Jalur ini melibatkan empat tahap. Pertama, tiga molekul asetil-KoA dikondensasi membentuk mevalonat melalui aksi HMG-KoA sintase dan HMG-KoA reduktase. HMG-KoA reduktase mengkatalisis langkah pembatas laju dan menjadi target obat statin. Kedua, mevalonat diubah menjadi unit isoprena teraktivasi isopentenil pirofosfat dan dimetilalil pirofosfat. Ketiga, enam unit isoprena berkondensasi membentuk skualen, molekul linier 30-karbon. Keempat, skualen bersiklisasi membentuk struktur cincin steroid, yang selanjutnya dimodifikasi melalui beberapa langkah untuk menghasilkan kolesterol.
Regulasi Sintesis Kolesterol
Sintesis kolesterol diatur terutama pada tingkat aktivitas HMG-KoA reduktase, melalui beberapa mekanisme. Kadar kolesterol tinggi menurunkan transkripsi gen HMG-KoA reduktase dengan mengurangi kadar nuklir faktor transkripsi SREBP. Kolesterol juga mempromosikan degradasi protein HMG-KoA reduktase dan menghambat aktivitasnya melalui fosforilasi. Insulin meningkatkan sintesis kolesterol, sementara glukagon menghambatnya.
Sintesis Asam Empedu
Hati mengubah kolesterol menjadi asam empedu, rute utama eliminasi kolesterol dari tubuh. Enzim pembatas laju adalah kolesterol 7-alfa-hidroksilase, yang menambahkan gugus hidroksil ke cincin steroid. Asam empedu dikonjugasi dengan glisin atau taurin untuk membentuk garam empedu, yang disekresikan ke dalam empedu dan disimpan di kantung empedu. Garam empedu mengemulsi lemak makanan di usus halus, memfasilitasi pencernaan dan penyerapannya.
Sintesis Hormon Steroid
Kolesterol adalah prekursor untuk semua hormon steroid. Pregnenolon dibentuk oleh pemecahan rantai samping dan berfungsi sebagai senyawa induk untuk semua hormon steroid lainnya. Ini termasuk mineralokortikoid seperti aldosteron, yang mengatur keseimbangan garam dan air, glukokortikoid seperti kortisol, yang mengatur metabolisme dan fungsi imun, dan hormon seks termasuk androgen, estrogen, dan progestin.
Sintesis Vitamin D
7-Dehidrokolesterol, turunan kolesterol, diubah menjadi kolekalsiferol di kulit saat terpapar sinar ultraviolet. Kolekalsiferol kemudian dihidroksilasi di hati menjadi 25-hidroksikolekalsiferol dan di ginjal menjadi bentuk aktif, 1,25-dihidroksikolekalsiferol, yang mengatur metabolisme kalsium dan fosfat.
Gangguan Metabolisme Kolesterol
Hiperkolesterolemia familial disebabkan oleh mutasi pada reseptor LDL, yang menyebabkan peningkatan kolesterol darah dan aterosklerosis prematur. Sitosterolemia adalah gangguan langka dari peningkatan penyerapan usus dan penurunan ekskresi empedu sterol tanaman dan kolesterol. Sindrom Smith-Lemli-Opitz disebabkan oleh cacat pada 7-dehidrokolesterol reduktase, yang menyebabkan penurunan sintesis kolesterol dan beberapa kelainan perkembangan.
